Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto il controllo di un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo. Posologia La dose iniziale raccomandata di ixazomib è di 4 mg somministrati per via orale una volta alla settimana nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg somministrati una volta al giorno dal Giorno 1 al Giorno 21 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 40 mg somministrati nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. Schema di dosaggio: assunzione di ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone

Ciclo di 28 giorni (4 settimane)
	Settimana 1		Settimana 2		Settimana 3		Settimana 4
	Giorno 1	Giorni da 2 a 7	Giorno 8	Giorni da 9 a 14	Giorno 15	Giorni da 16 a 21	Giorno 22	Giorni da 23 a 28
Ixazomib	a		a		a
Lenalidomide	a	aogni giorno	a	aogni giorno	a	aogni giorno
Desametasone	a		a		a		a

a: Assunzione del farmaco Per ulteriori informazioni su lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP). Prima di cominciare un nuovo ciclo di terapia: • La conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1.000/mm³. • La conta piastrinica deve essere ≥ 75.000/mm³. • Di norma le tossicità non ematologiche del paziente devono essere, a giudizio del medico, regredite alle condizioni basali o al Grado ≤ 1. Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabili. Il trattamento con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 24 cicli deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, in quanto i dati disponibili sulla tollerabilità e la tossicità oltre il 24 ciclo di trattamento sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Posticipazione o mancata assunzione delle dosi Nel caso in cui una dose di ixazomib dovesse essere dimenticata o posticipata, la dose dovrà essere recuperata solo se la successiva è prevista dopo ≥ 72 ore. Non assumere una dose dimenticata se mancano meno di 72 ore alla dose successiva programmata. Non assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se il paziente vomita dopo la somministrazione di una dose, non dovrà assumerla nuovamente, ma dovrà riprendere dalla dose successiva programmata. Modifiche della dose Nella Tabella 1 e nella Tabella 2 sono riportate rispettivamente i livelli di riduzione della dose di ixazomib e le linee guida per la modifica della dose. Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di ixazomib

Dose iniziale raccomandata*	Prima riduzione a	Seconda riduzione a	Interruzione
4 mg	3 mg	2,3 mg

*La dose ridotta di 3 mg è raccomandata in presenza di compromissione epatica moderata o severa, compromissione renale severa o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi. Per le tossicità sovrapposte (trombocitopenia, neutropenia e rash) si raccomanda di alternare la modifica della dose tra ixazomib e lenalidomide. In presenza di queste tossicità, il primo livello di modifica della dose consiste nella sospensione/riduzione della lenalidomide. Fare riferimento all’RCP della lenalidomide, paragrafo 4.2, per i livelli di riduzione della dose in presenza di queste tossicità. Tabella 2: Linee guida per la modifica della dose di ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone

Tossicità ematologiche	Azioni raccomandate
Trombocitopenia (conta piastrinica)
Conta piastrinica < 30.000/mm³	• Sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta piastrinica non torna a un valore ≥ 30.000/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni contenute nell’RCP di lenalidomide, e riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
	• Se la conta piastrinica scende nuovamente a un valore < 30.000/mm³, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta piastrinica non torna a un valore ≥ 30.000/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili)
Conta assoluta dei neutrofili < 500/mm³	• Sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è ≥ 500/mm³. Valutare la possibilità di somministrare in aggiunta G-CSF, secondo le linee guida cliniche.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni di prescrizione di lenalidomide, e riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
	• Se la conta assoluta dei neutrofili scende nuovamente a un valore < 500/mm³, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non torna a un valore ≥ 500/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Tossicità non ematologiche	Azioni raccomandate
Rash
Grado† 2 o 3	• Sospendere la somministrazione di lenalidomide fino a quando il rash non regredisce al Grado ≤ 1.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni dell’RCP di lenalidomide.
	• Se si manifesta nuovamente un rash di Grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando il rash non regredisce al Grado ≤ 1.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Grado 4	Interrompere il regime terapeutico.
Neuropatia periferica
Neuropatia periferica di Grado 1 con dolore o neuropatia periferica di Grado 2	• Sospendere la somministrazione di ixazomib fino a quando la neuropatia periferica non regredisce al Grado ≤ 1 senza dolore o alle condizioni basali del paziente.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
Neuropatia periferica di Grado 2 con dolore o neuropatia periferica di Grado 3	• Sospendere la somministrazione di ixazomib. Di norma le tossicità del paziente devono, a giudizio del medico, regredire alle condizioni basali o al Grado ≤ 1 prima di riprendere la somministrazione di ixazomib.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore.
Neuropatia periferica di Grado 4	Interrompere il regime terapeutico.
Altre tossicità non ematologiche
Altre tossicità non ematologiche di Grado 3 o 4	• Sospendere la somministrazione di ixazomib. Di norma le tossicità del paziente devono, a giudizio del medico, regredire alle condizioni basali o al massimo al Grado 1 prima di riprendere la somministrazione di ixazomib.
	• Se tali tossicità sono ascrivibili a ixazomib, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore dopo il recupero del paziente.

*In caso di ulteriori manifestazioni, alternare la modifica della dose tra lenalidomide e ixazomib. ^†Classificazione basata sul Common Terminology Criteria (CTCAE) del National Cancer Institute, versione 4.03. Medicinali concomitanti Valutare la possibilità di una profilassi antivirale nei pazienti trattati con ixazomib al fine di ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster. Fra i pazienti inclusi negli studi con ixazomib e sottoposti a profilassi antivirale, l’incidenza di infezione da herpes zoster è risultata inferiore rispetto ai pazienti non sottoposti a profilassi. Nei pazienti trattati con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone si raccomanda una profilassi antitrombotica basata sulla valutazione del rischio basale del paziente e delle sue condizioni cliniche. Nel caso sia necessaria l’assunzione concomitante di altri medicinali, fare riferimento agli RCP vigenti di lenalidomide e desametasone. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tra i pazienti di età > 75 anni sono stati segnalati 13 casi (28%) di interruzione nel regime di trattamento con ixazomib e 10 casi (16%) nel regime con placebo. Tra i pazienti di età > 75 anni sono stati osservati 10 casi (21%) di aritmia cardiaca nel regime con ixazomib e 9 casi (15%) nel regime con placebo. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale ≤ al limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN oppure bilirubina totale > 1-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST]. In pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 x ULN) o severa (bilirubina totale > 3 x ULN), a dose ridotta di 3 mg è raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). In presenza di compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi, la dose ridotta di 3 mg è raccomandata. ixazomib non è dializzabile e pertanto può essere somministrato indipendentemente dalle tempistiche in cui viene effettuata la dialisi (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento all’RCP della lenalidomide per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ixazomib nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Ixazomib è per uso orale. Ixazomib deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). La capsula deve essere ingerita intera con acqua. La capsula non deve essere schiacciata, masticata né aperta (vedere paragrafo 6.6).