Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico 4 mg/5 mg nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico: Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, a partire dal più frequente, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia
Non comune	Trombocitopenia, leucopenia
Raro	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Reazioni di ipersensibilità
Raro	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune	Ansia, disturbo del sonno
Raro	Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Cefalea
Non comune	Vertigini, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
Comune	Congiuntivite
Non comune	Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell’orbita
Raro	Uveite
Molto raro	Episclerite
Patologie cardiache
Non comune	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio
Raro	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro	Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune	Nausea, vomito, appetito ridotto
Non comune	Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Prurito, eruzione cutanea (compreso esantema eritematoso e maculare), sudorazione aumentata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore generalizzato
Non comune	Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella
Molto raro	Osteonecrosi del condotto uditivo (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) e di altri siti anatomici tra cui femore e anca
Patologie renali e urinarie
Comune	Danno renale
Non comune	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusi affaticamento, irrigidimenti, malessere e arrossamento)
Non comune	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, peso aumentato, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro	Artrite con tumefazione articolare come sintomo della reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto comune	Ipofosfatemia
Comune	Creatinina ematica aumentata e urea ematica aumentata, ipocalcemia
Non comune	Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Raro	Ipercaliemia, ipernatriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzione renale L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi dell’acido zoledronico 4 mg nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di danno renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola/mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti trattati rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia con conseguente tumefazione articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil-influenzali" o sintomi "post-dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADR) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico 4 mg nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.