RAVICTI 1FL 25ML1,1G/ML+SIR3ML -Posologia

RAVICTI deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione delle UCD. Posologia RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e a volte a integratori alimentari (per esempio aminoacidi essenziali, arginina, citrullina, integratori calorici privi di proteine) in base all’assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. La dose giornaliera deve essere aggiustata in modo individuale, secondo la tolleranza alle proteine del paziente e la necessaria assunzione giornaliera di proteine alimentari. La terapia con RAVICTI può essere necessaria per tutta la durata della vita, salvo si decida di eseguire un trapianto epatico ortotopico. Adulti e bambini Le dosi raccomandate per i pazienti naïve all’acido fenilbutirrico e per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato o dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI sono diverse. La dose giornaliera totale raccomandata di RAVICTI è basata sulla superficie corporea ed è compresa tra 4,5 ml/m²/die e 11,2 ml/m²/die [da 5,3 g/m²/die a 12,4 g/m²/die) e deve tener conto di quanto segue: La dose giornaliera totale deve essere divisa in quantità uguali e somministrata al pasto o alla poppata (per esempio da tre a sei volte al giorno). Ogni dose deve essere arrotondata allo 0,1 ml superiore più vicino per i pazienti di età inferiore a 2 anni e allo 0,5 ml superiore più vicino per i pazienti dai 2 anni in poi. Dose iniziale raccomandata nei pazienti naïve al fenilbutirrato: • 8,5 ml/m²/die (9,4 g/m²/die) in pazienti con superficie corporea (body surface area, BSA) < 1,3 m² • 7 ml/m²/die (8 g/m²/die) in pazienti con una BSA ≥ 1,3 m² Dose iniziale per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI: I pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI devono ricevere la dose di RAVICTI contenente la stessa quantità di acido fenilbutirrico. La conversione si effettua come segue: • dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato compresse (g) x 0,86 • dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato polvere (g) x 0,81 Dose iniziale per pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI: Dopo la stabilizzazione con ammoniaca controllata, i pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio a RAVICTI devono ricevere una dose di RAVICTI all’estremità più alta dell’intervallo di trattamento (11,2 ml/m²/die) con misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca per determinare il dosaggio successivo. Lo schema posologico giornaliero raccomandato di 8,5 ml/m²/die-11,2 ml/m²/die per un periodo fino a 24 ore per pazienti stabilizzati senza ulteriore presenza di iperammoniemia è il seguente: • Fase 1: 100% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 50% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; • Fase 2: 50% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 100% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; • Fase 3: interruzione della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e dose completa di RAVICTI continuata secondo lo schema di somministrazione per 4-8 ore. Per informazioni sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche in questo gruppo di età, vedere i paragrafi 5.1 e 5.2. Aggiustamento e monitoraggio della dose negli adulti e nei bambini : la dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacità di sintesi dell'urea del paziente, se presente, alla tolleranza alle proteine e all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. Le proteine nella dieta rappresentano all'incirca il 16% di azoto per peso. Ponendo che all'incirca il 47% dell'azoto alimentare viene escreto come prodotto di scarto e all'incirca il 70% di una dose di acido 4-fenilbutirico (PBA) somministrata sarà convertito in fenilacetilglutammina urinaria (U-PAGN), una dose iniziale stimata di glicerolo fenilbutirrato per un periodo di 24 ore è 0,6 ml di glicerolo fenilbutirrato per grammo di proteine ingerite nella dieta nell'arco delle 24 ore, presumendo che tutto l'azoto di scarto sia coperto da glicerolo fenilbutirrato ed escreto sotto forma di fenilacetilglutammina (PAGN). Aggiustamento basato sull'ammoniaca plasmatica La dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata per produrre un livello di ammoniaca plasmatica a digiuno che è inferiore alla metà del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni. Nei neonati e nei bambini piccoli (in genere al di sotto di 6 anni di età), nei quali è problematico ottenere l'ammoniaca a digiuno a causa dell'alimentazione frequente, occorre tenere al di sotto dell'ULN la prima ammoniaca del mattino. Aggiustamenti basati sulla fenilacetilglutammina urinariaLe misurazioni dell'U-PAGN possono essere utilizzate per aiutare a stabilire l'aggiustamento della dose di glicerolo fenilbutirrato e valutare la compliance. Ogni grammo di U-PAGN escreto nel corso delle 24 ore copre l'azoto di scarto generato da 1,4 grammi di proteine della dieta. Se l'escrezione di U-PAGN è insufficiente a coprire l'assunzione giornaliera di proteine nella dieta e l'ammoniaca a digiuno è superiore alla metà dell’ULN raccomandato, la dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata verso l'alto. La quantità di aggiustamento della dose deve prevedere la quantità di proteina alimentare che non è stata coperta, come indicato dal livello i U-PAGN delle 24 ore e dalla dose di glicerolo fenilbutirrato stimata necessaria per ogni grammo di proteina alimentare ingerita. Concentrazioni di U-PAGN isolate al di sotto dei seguenti livelli possono indicare una scorretta somministrazione del medicinale e/o una scarsa compliance: • 9000 microgrammi (mcg/ml) per pazienti < 2 anni di età • 7000 microgrammi (mcg/ml) per pazienti ≥2 anni di età con una BSA di ≤1,3 • 5000 microgrammi (mcg/ml) per pazienti ≥2 anni di età con una BSA di ≤1,3 Se le concentrazioni isolate di U-PAGN rientrano in questi livelli, valutare la compliance con il medicinale e/o l'efficacia della somministrazione del medicinale (per esempio, attraverso un sondino alimentare) e considerare di aumentare la dose di glicerolo fenilbutirrato nei pazienti conformi alla terapia per raggiungere il controllo ottimale dell'ammoniaca (entro i limiti normali per pazienti al di sotto di 2 anni di età e al di sotto della metà dell’ULN nei pazienti a digiuno di età superiore). Aggiustamento in base al fenilacetato e alla fenilacetilglutammina plasmatici Sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza (somnolence), confusione o sonnolenza (sleepiness) in assenza di alti livelli di ammoniaca o malattia intercorrente possono essere segni di tossicità da acido fenilacetico (phenylacetic acid, PAA) (vedere paragrafo 4.4, Tossicità da PAA). Pertanto, la misurazione dei livelli plasmatici di PAA e PAGN può essere utile a guidare il dosaggio. Si è osservato che il rapporto fra PAA e PAGN (entrambi misurati in mcg/ml) è in genere inferiore a 1 nei pazienti senza accumulo di PAA. Nei pazienti con un rapporto fra PAA e PAGN superiore a 2,5, un ulteriore aumento della dose di glicerolo fenilbutirrato può non aumentare la formazione di PAGN, nonostante l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di PAA, a causa della saturazione della reazione di coniugazione. In questi casi, aumentare la frequenza della dose può causare livelli plasmatici di PAA e PAGN più bassi. I livelli di ammoniaca devono essere monitorati attentamente quando si cambia la dose di glicerolo fenilbutirrato. Carenza di N-acetilglutammato sintasi (N-acetylglutamate synthase, NAGS) e CITRINA (citrullinemia di tipo 2) La sicurezza e l’efficacia di RAVICTI per il trattamento di pazienti con carenza di N-acetilglutammato sintasi (NAGS) e CITRINA (citrullinemia di tipo 2) non sono state stabilite. Popolazione pediatrica La posologia è la stessa per pazienti adulti e pediatriciPopolazioni speciali Anziani ≥ 65 anni Gli studi clinici di RAVICTI non includono un numero sufficiente di soggetti ≥ 65 anni di età per determinare se rispondano diversamente dai soggetti più giovani. In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere operata con cautela, solitamente iniziando dal dosaggio più basso, rispecchiando la maggiore frequenza di disfunzione epatica, renale o cardiaca e la concomitanza di malattia o altra terapia farmacologica. Insufficienza epatica Poiché la conversione di PAA in PAGN avviene nel fegato, i pazienti con insufficienza epatica severa possono manifestare una ridotta capacità di conversione, un livello plasmatico di PAA più elevato e un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN più elevato. Pertanto, il dosaggio per i pazienti adulti e pediatrici con insufficienza epatica lieve, moderata o severa deve essere iniziato alla dose più bassa dell'intervallo di dosaggio raccomandato (4,5 ml/m²/die) e mantenuto alla dose più bassa necessaria al controllo dei livelli di ammoniaca del paziente. Un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN superiore a 2,5 può indicare saturazione della capacità di conversione di PAA in PAGN e la necessità di ridurre il dosaggio e/o di aumentare la frequenza di somministrazione. Il rapporto plasmatico fra PAA e PAGN può essere utile nel monitoraggio del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non sono stati condotti studi in pazienti affetti da UCD con insufficienza renale; la sicurezza del glicerolo fenilbutirrato in pazienti con insufficienza renale non è nota. RAVICTI deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale severa. Preferibilmente, questi pazienti devono iniziare e mantenere la dose minima necessaria a controllare i livelli ematici di ammoniaca. Modo di somministrazione Uso orale o gastrointestinale. RAVICTI deve essere preso ai pasti e somministrato direttamente in bocca attraverso una siringa orale. Non aggiungere e mescolare il medicinale in grandi volumi di altri liquidi poiché il glicerolo fenilbutirrato è più pesante dell'acqua e ciò può causare una somministrazione incompleta. Sono stati condotti studi di compatibilità (vedere paragrafo 4.5). RAVICTI può essere aggiunto a una piccola quantità di purea di mela, ketchup o purea di zucca e deve essere usato entro 2 ore se conservato a temperatura ambiente (25° C). Il medicinale può essere mescolato a formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) e utilizzato entro 2 ore se conservato a 25 °C o fino a 24 ore se conservato in frigorifero. Per l’inizio del trattamento, la farmacia fornirà una confezione di inizio trattamento contenente il medicinale, un adattatore per il tappo del flacone richiudibile e 7 siringhe orali contrassegnate CE opportunamente dimensionate per somministrare la dose corretta (vedere paragrafo 6.5). Dopo l’inizio del trattamento, la farmacia fornirà una confezione standard contenente il medicinale e l’adattatore per il tappo del flacone richiudibile. Ulteriori siringhe orali contrassegnate CE compatibili con l’adattatore per il tappo del flacone richiudibile possono essere ottenute presso una qualsiasi farmacia. Aprire la bottiglia di RAVICTI premendo il tappo verso il basso e ruotandolo a sinistra. Ruotare l’adattatore per il tappo del flacone richiudibile sulla bottiglia. Posizionare la punta della siringa orale nell’adattatore per il tappo del flacone richiudibile. Capovolgere il flacone con la siringa orale ancora inserita. Riempire la siringa orale tirando indietro lo stantuffo fino a quando la siringa sia piena della quantità desiderata di medicinale. Picchiettare la siringa orale per rimuovere le bolle d'aria, accertandosi di averla riempita con la corretta quantità di liquido. Ingerire il liquido dalla siringa orale o collegare la siringa a un sondino gastrostomico o nasogastrico. La stessa siringa orale deve essere utilizzata per tutte le dosi assunte ogni giorno. È importante garantire che la siringa orale sia tenuta pulita e asciutta negli intervalli delle somministrazioni. Non lavare il tappo del flacone richiudibile o la siringa orale durante gli intervalli tra dosi giornaliere poiché in presenza di acqua il glicerolo fenilbutirrato si degrada. Dopo l’uso, chiudere accuratamente il cappuccio attaccato all’adattatore per il flacone richiudibile. Dopo l'ultima dose della giornata, la siringa orale deve essere smaltita. Il tappo del flacone richiudibile deve essere smaltito quando il flacone è vuoto o quando siano trascorsi 14 giorni dopo l’apertura del flacone, anche se questo non fosse vuoto. Deve essere utilizzato un nuovo tappo del flacone richiudibile per ciascun nuovo flacone che viene aperto. A pazienti non in grado di assumere il medicinale per bocca, RAVICTI può essere somministrato anche attraverso un sondino nasogastrico o gastrostomico in silicone contrassegnato CE. Per ulteriori informazioni sul modo di somministrazione e sugli studi di compatibilità/stabilità in uso, fare riferimento al paragrafo 6.6. Preparazione per la somministrazione attraverso il sondino nasogastrico o gastrostomico: Studi in vitro per la valutazione del recupero in percentuale della dose somministrata attraverso sondino nasogastrico, nasodigiunale o gastrostomico hanno dimostrato che la percentuale di dose recuperata era >99% per dosi ≥ 1 ml e del 70% per una dose di 0,5 ml. Per i pazienti in grado di deglutire liquidi, RAVICTI può essere assunto oralmente, anche da quelli con sondino nasogastrico e/o gastrostomico. Tuttavia, per i pazienti che non riescono a deglutire liquidi, può essere utilizzato un sondino nasogastrico o gastrostomico per la somministrazione di RAVICTI come segue: • utilizzare una siringa orale per aspirare dal flacone la dose prescritta di RAVICTI. • Posizionare la punta della siringa orale sulla punta del sondino gastrostomico/nasogastrico. • Utilizzando lo stantuffo della siringa orale, somministrare RAVICTI nel sondino. • Risciacquare con 10 ml d'acqua o con una formulazione medicinale e consentire il drenaggio del risciacquo dopo la somministrazione. La somministrazione di dosi pari a 0,5 ml o inferiori attraverso sondino nasogastrico, gastrostomico o nasodigiunale non è consigliata, dato il basso recupero della dose somministrata del farmaco.