Lista delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza successiva alla commercializzazione) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti in monoterapia, a 11.308 pazienti con una statina, o a 185 pazienti con fenofibrato. Le reazioni avverse sono state generalmente lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (n=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n=9.361). Le reazioni avverse successive alla commercializzazione sono state derivate da segnalazioni riguardanti ezetimibe somministrato da solo o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a 1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST; aumento di CPK ematica; aumento di gammaglutamiltransferasi; test di funzionalità epatica anormale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; diarrea; flatulenza	Comune
	dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	appetito ridotto	Non comune
Patologie vascolari	vampate di calore; ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento	Comune
	dolore toracico; dolore	Non comune
Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe somministrato contemporaneamente con una statina
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	Aumento di ALT e/o AST	Comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune
Esperienza successiva alla Immissione in Commercio (con o senza una statina)
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiro; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; stipsi	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite; colelitiasi; colecistite	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota

Ezetimibe somministrato contemporaneamente con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune) In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Questo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per la ricorrenza di eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (superiori a 3 volte il Limite massimo Normale, consecutivi) sono stati, rispettivamente, del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe somministrato contemporaneamente con fenofibrato, adattati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati, rispettivamente, 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe somministrato contemporaneamente con fenofibrato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare e non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (con valori uguali o maggiori a 3 volte il Limite Normale Superiore, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% dei pazienti (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati riportati casi di aumento dei valori di CPK (con valori uguali o maggiori a 10 volte il Limite Normale Superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato che ha coinvolto adolescenti (da 10 a 17 anni di età), pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), nel 3% dei pazienti (4 pazienti), sono stati osservati aumenti di ALT e/o AST (con valori uguali o maggiori a 3 volte il Limite Normale Superiore, consecutivi) del gruppo ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo trattato, in monoterapia, con simvastatina; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (con valori uguali o maggiori a 10 volte il Limite Normale Superiore) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare. Pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di Sindrome Coronarica Acuta (SCA) Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolge 18.144 pazienti trattati sia con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9.067; di cui 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9.077, di cui il 27% sono stati titolati a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un tempo mediano di follow-up di 6,0 anni. I tassi di interruzione della sperimentazione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, ed in cui la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un livello sierico di CK ≥10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, ed in cui la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un livello sierico di CK ≥10 volte il LSN, con evidenza di danno renale, ≥5 volte LSN e in due occasioni consecutive <10 volte il LSN con evidenza di danno renale, o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 il LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4.) Gli effetti negativi correlati alla colecisti sono stati riportati rispettivamente nel 3,1% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina contro il 3,5% di simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata del 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stato diagnosticato durante lo studio, rispettivamente, nel 9,4% e nel 9,5%. Pazienti con malattia renale cronica Nello studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un tempo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dalla sperimentazione dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione della sperimentazione dovuti a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (superiori a 3 volte il Limite massimo Superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere sezione 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Esami di laboratorio In studi clinici controllati effettuati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche, importanti dal punto di vista clinico, (ALT e/o AST ≥ 3 volte consecutive il Limite Normale Superiore) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi effettuati in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori sierici di CPK >10 volte il Limite Normale Superiore, sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%), trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina, rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non è stato rilevato alcun aumento di casi miopatia o rabdomiolisi associati a ezetimibe rispetto al braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.