Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 e <1/10), Non comune (≥1/1.000 e <1/100), Raro (≥1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

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Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse da farmaci
Infezioni ed infestazioni
Comune	sinusite
Non comune	colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia
Non comune	insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Raro	reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	edema periferico
Comune	ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	convulsioni, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri
Non comune	edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro	encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo
Patologie dell'occhio
Molto comune	compromissione della visione (vedere paragrafo 4.8 "compromissioni della visione")
Comune	emorragia retinica
Non comune	crisi oculogira, disturbo del nervo ottico (compreso neutire ottica, vedere paragrafo 4.4), papilledema (vedere paragrafo 4.4), sclerite, blefarite, diplopia
Raro	atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune	ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune	fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, tachicardia sopraventricolare, QT dell'elettrocardiogramma prolungato
Raro	torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	ipotensione, flebite
Non comune	tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	distress respiratorio6
Comune	sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune	dispepsia, costipazione, cheilite, gengivite
Non comune	pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua, gastroenterite, peritonite
Patologie epatobiliari
Molto comune	test di funzionalità epatica anormale
Comune	ittero, ittero colestatico, epatite7
Non comune	insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash
Comune	dermatite esfoliativa, rash maculopapulare, prurito, alopecia, eritema
Non comune	sindrome di Stevens-Johnson, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, porpora, eczema
Raro	pseudoporfiria, eritema multiforme, eruzione da farmaci, angioedema, psoriasi, necrolisi epidermica tossica, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Non nota	lupus eritematoso cutaneo*
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo
Comune	dolore alla schiena
Non comune	artrite
Non nota	periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	piressia
Comune	dolore toracico, edema della faccia8, astenia, brividi
Non comune	reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Comune	creatinina ematica aumentata
Non comune	urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing ¹Include neutropenia febbrile e neutropenia ² Include porpora trombicitopenica immune ³ Include rigidità nucale e tetania ⁴Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica ⁵Include acatisia e parkinsonismo ⁶Include dispnea e dispnea da sforzo ⁷Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità ⁸Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della visione Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Aristo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Il profilo di sicurezza complessivo di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.