FLUOROURACILE HIK FL 20ML 1G -Avvertenze e precauzioni

Si raccomanda di somministrare il 5-Fluorouracile solo da e sotto la supervisione di medici qualificati che hanno dimestichezza nell’uso di potenti antimetaboliti e che hanno a disposizione le strutture adeguate per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione. Tutti i pazienti devono essere ricoverati per il trattamento iniziale. Un adeguato trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia, il conteggio più basso dei globuli bianchi (WBC) è generalmente osservato tra il 7 ° e il 14 ° giorno dal primo corso, ma occasionalmente può essere ritardato fino a 20 giorni. La conta generalmente torna ai normali livelli entro il 30° giorno. Si raccomanda un monitoraggio giornaliero delle piastrine e la conta dei globuli bianchi, il trattamento deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 100000 per mm³ o se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3500 per mm³. Se la conta totale è meno di 2000 per mm³, ed in particolare se si evidenzia granulocitopenia, si raccomanda di porre il paziente in isolamento protettivo in ospedale e trattarlo con appropriate misure per prevenire un’infezione sistemica. Il trattamento deve anche essere interrotto al primo segnale di ulcerazione orale o se c’è evidenza di effetti indesiderati gastrointestinali come stomatiti, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale o emorragia in un qualsiasi punto. Il rapporto tra la dose efficace e la dose tossica è basso ed è improbabile che ci sia risposta terapeutica senza qualche grado di tossicità. Va posta quindi attenzione nella scelta dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità. Fluorouracile deve essere usato con attenzione in pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con itterizia. A seguito della somministrazione di fluorouracile sono stati segnalati casi isolate di angina, anomalie nell’ECG e, raramente, infarto del miocardio. Va quindi posta attenzione nel trattare pazienti che hanno evidenziato dolori al petto durante il trattamento o pazienti con un pregresso di patologie cardiache. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) gioca un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Raramente, tossicità grave e inaspettata associata a 5-fluorouracile è stata attribuita a un deficit di attività DPD. Pazienti con attività DPD bassa o assente, attività di un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, hanno un maggior rischio per reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene un deficit di DPD non può essere definito con precisione, è noto che pazienti con alcune mutazioni omozigoti o mutazioni con alcuni componenti eterozigoti nel gene DPYD (ad es. variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare un’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica DPD (come determinata dalla analisi di laboratorio), hanno un maggiore rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3). nessuna dose è stata dimostrata essere sicura per i pazienti con assenza completa di attività DPD. Pazienti con alcune variazioni DPYD eterozigoti (incluse variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno mostrato un aumentato rischio di tossicità grave quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è circa 1%, 1,1% per variazioni c.2846A>T, 2,6-6,3% per c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questi alleli è raccomandata per identificare i pazienti con maggior rischio per la tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste variazioni DPYD in altre popolazioni esclusa la causica è limitata. Non può essere escluso che altre rare variazioni possono essere associate anche all’aumentato rischio di tossicità grave. Pazienti con deficit di DPD parziale (così come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e dove i benefici del 5-fluorouracile sono considerati superare i rischi (tenendo in considerazione l’idoneità di un regime chemioterapeutico non-fluoropirimidinico alternativo), devono essere trattati con estrema cautela e deve essere condotto un frequente monitoraggio con l’aggiustamento della dose in accordo alla tossicità. In questi pazienti deve essere considerata una riduzione della dose iniziale per evitare tossicità grave. Ci sono dati insufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività DPD parziale misurata con test specifico. È stato riportato che le varianti di DPYD*2A, c.1679T> G portano ad una maggiore riduzione dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con un più alto rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze di una dose ridotta sull'efficacia sono attualmente incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose potrebbe essere aumentata monitorando attentamente il paziente. I pazienti che sono risultati negativi per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere il rischio di eventi avversi gravi. Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con 5-fluoruracile e in quei pazienti che risultano negativi per specifiche variazioni DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente pericolose per la vita che si manifestano come sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione permanente deve essere considerata sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. Nucleosidi analoghi, come brivudina e sorivudina, che influenzano l’attività del DPD possono causare aumentate concentrazioni plasmatiche e aumentata tossicità delle fluoropirimidine (vedere paragrafo 4.5). Quindi va tenuto un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o analoghi. In caso di accidentale somministrazione di nucleosidi analoghi a pazienti trattati con fluorouracile, vanno prese opportune precauzioni per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda immediata ospedalizzazione. Va intrapresa qualsiasi misura per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Vaccinazioni con vaccini vivi vanno evitate in pazienti che ricevono fluorouracile per la possibilità di infezioni gravi o fatali. Va evitato il contatto con persone che sono state recentemente trattate con il vaccino contro il virus della poliomielite. Non è consigliabile l'esposizione prolungata a luce solare a causa del rischio di fotosensibilità. Usare con cautela in pazienti che hanno ricevuto ad alte dosi di radiazioni pelviche. Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o modificato dall’acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che possono essere dose limitanti. Quando il 5-fluorouracile e l’acido folinico sono usati in associazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità piuttosto che quando il fluorouracile è utilizzato da solo. Le tossicità osservate in pazienti trattati con la combinazione sono qualitativamente simili a quelle osservate in pazienti trattati con 5fluorouracile da solo. Tossicità gastrointestinali sono più comunemente osservate e possono essere più gravi o anche pericolose per la sopravvivenza (in particolare stomatiti e diarrea). In casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti e deve essere intrapresa terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico curante se si verificano due volte a giorno stomatiti (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali). Particolare attenzione va posta nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati poiché questi pazienti possono risentire di un aumentato rischio di grave tossicità. Donne in età fertile e uomini devono usare una contraccezione efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Pazienti che assumono fenitoina in associazione con fluorouracile devono sottostare a regolari controlli per la possibilità di un elevato livello di fenitoina nel plasma. Cardiotossicità Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa e cambiamenti nell’elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile. Perciò si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con una storia di patologie cardiache. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Encefalopatia Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniemica, leucoencefalopatia) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue iniziare una terapia per abbassarli. Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per l’encefalopatia iperammoniemica e iperammonia. Sodio: Fluorouracile Hikma contiene 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio, cioè è praticamente “senza sodio”. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti in dieta sodio controllata.