Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici in pazienti oncologici, l’effetto indesiderato più frequente è stato il dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3% dei pazienti. È stata segnalata anche la malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) (vedere in basso). Nella mobilizzazione delle PBPC in donatori normali, l’effetto indesiderato segnalato più comunemente è stato il dolore muscoloscheletrico. Nei donatori è stata osservata leucocitosi e anche trombocitopenia dopo filgrastim e leucaferesi. Inoltre, sono state segnalate splenomegalia e rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza sono stati fatali. Nei pazienti con NCG, gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili a filgrastim sono stati dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia. Nei pazienti con neutropenia congenita trattati con filgrastim si sono sviluppate sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia (vedere paragrafo 4.4).La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere di seguito e paragrafo 4.4. Negli studi clinici in pazienti con HIV, gli unici effetti indesiderati costantemente considerati correlati alla somministrazione di filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore osseo e mialgia. Riassunto tabellare delle reazioni avverse I dati riportati nelle tabelle in basso descrivono le reazioni avverse riferite negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. I dati sono presentati separatamente per i pazienti oncologici, la mobilizzazione di PBPC in donatori sani, i pazienti con NCG e i pazienti con HIV, in accordo ai diversi profili di reazioni avverse in queste popolazioni. Tabella 1. Pazienti oncologici

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico			Rottura di milzaa, splenomegaliaa, e, crisi falcemicaa
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità a farmacia	Malattia del trapianto verso l’ospiteb
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell’acido urico nel sangue, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, riduzione dell’appetitoa		Pseudogottaa
Patologie del sistema nervoso	Cefaleaa
Patologie vascolari		Ipotensione	Malattia veno-occlusivad, disturbi del volume idrico, sindrome da perdita capillarea	Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore orofaringeoa, tosseadispnea	Emottisie	Sindrome da sofferenza respiratoria acutaa, insufficienza respiratoriaa, edema polmonarea, pneumopatia interstizialea, infiltrazione polmonarea, emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarreaa, vomitoa, stitichezzaa, nauseaa
Patologie epatobiliari	Aumento della gammaglutamil transferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneaa, alopeciaa		Sindrome di Sweet, vasculite cutaneaa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricoc		Peggioramento dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie		Disuria	Anomalia delle urine, glomerulonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Asteniaa, affaticamentoa, infiammazione della mucosaa, dolorea	Dolore toracicoa

^a Vedere di seguito ^b Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere in basso) ^cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia ^d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC ^e Sono stati osservati casi nell’ambito degli studi clinici Tabella 2. Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopeniaa, leucocitosia	Splenomegaliaa	Rottura di milzaa, crisi falcemicaa
Disturbi del sistema immunitario			Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue	Iperuricemia (aumento dell’acido urico nel sangue)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie vascolari			Sindrome da perdita capillarea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Emorragia polmonare, emottisi, infiltrazione polmonare, ipossia
Patologie epatobiliari		Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue	Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricob		Peggioramento dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie			Glomerulonefrite

^a Vedere di seguito ^b Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia Tabella 3. Pazienti con NCG

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000 , < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000 )
Patologie del sistema emolinfopoietico	Splenomegaliaa, anemia	Rottura di milzaa, trombocitopenia a	Crisi falcemicaa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemia, riduzione della glicemia, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Diarrea
Patologie epatobiliari	Epatomegalia, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Vasculite cutanea, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletrico b, artralgia	Osteoporosi
Patologie renali e urinarie		Ematuria, glomerulonefrite	Proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazione della sede di iniezione

^a Vedere di seguito ^bComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia Tabella 4. Pazienti con HIV

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.00 0, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.00 0, < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Splenomegaliaa	Crisi falcemica a
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricob
Patologie renali e urinarie					Glomerulonefrite

^a Vedere di seguito ^bComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia Descrizione di reazioni avverse selezionate Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti oncologici Negli studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, filgrastim non ha aumentato l’incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In questi studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendevano nausea e vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia (riduzione dell’appetito), infiammazione della mucosa, cefalea, tosse, eruzione cutanea, dolore toracico, astenia, dolore faringolaringeo (dolore orofaringeo) e stitichezza. Nell’esperienza post-marketing, nei pazienti trattati con filgrastim è stata segnalata vasculite cutanea. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che assumono filgrastim non è noto. Sulla base dei dati degli studi clinici, la frequenza stimata è non comune. Sono stati segnalati casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta) nell’esperienza post-marketing. Sulla base dei dati degli studi clinici, la frequenza stimata è non comune. Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in alcuni casi sono stati descritti effetti avversi polmonari comprendenti pneumopatia interstiziale, edema polmonare e infiltrazione polmonare, talvolta con esito di insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Casi di splenomegalia e rottura della milza sono stati segnalati non comunemente dopo la somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni tipo ipersensibilità comprendenti anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione durante il trattamento iniziale o successivo. In generale, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati in occasione dell’impiego successivo: ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica, il trattamento con filgrastim deve essere definitivamente interrotto. Nell’esperienza post-marketing, nei pazienti con tratto falciforme o anemia a cellule falciformi sono stati descritti casi isolati di crisi a cellule falciformi (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati degli studi clinici, la frequenza stimata è non comune. Nei pazienti oncologici trattati con filgrastim è stata osservata pseudogotta. Sulla base dei dati degli studi clinici, la frequenza stimata è non comune. Mobilizzazione delle PBPC nei donatori normali Dopo la somministrazione di filgrastim, nei donatori sani e nei pazienti sono stati osservati casi comuni, ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi non comuni di rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazione polmonare, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4). Non comunemente è stata osservata un’esacerbazione dei sintomi artritici. Nel 41% dei donatori è stata riscontrata leucocitosi (leucociti > 50 x 10⁹/l) e una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con NCG Gli effetti indesiderati osservati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, rottura della milza e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati eventualmente correlati alla terapia con filgrastim e presenti generalmente in < 2% dei pazienti con NCG sono state reazioni nella sede di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi ed eruzione cutanea. Durante l’uso a lungo termine è stata segnalata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCG. Nei pazienti con HIV La splenomegalia è stata giudicata correlata alla terapia con filgrastim in < 3% dei pazienti. In tutti i casi, la splenomegalia è stata lieve o moderata all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La relazione con il trattamento con filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica: ciò depone per l’assenza di differenze correlate all’età nella farmacocinetica di filgrastim. L’unico evento avverso segnalato costantemente è stato il dolore muscoloscheletrico, non diverso da quanto osservato nella popolazione adulta. Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim in soggetti pediatrici. Altre popolazioni particolari Uso geriatrico Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza o efficacia nei soggetti di età superiore a 65 anni in confronto ai soggetti adulti più giovani (> 18 anni d’età) sottoposti a chemioterapia citotossica e nell’esperienza clinica non sono state riscontrate differenze della risposta nei pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per altre indicazioni approvate di filgrastim. Pazienti pediatrici con NCG Casi di ridotta densità ossea e osteoporosi sono stati segnalati in pazienti pediatrici con grave neutropenia cronica sottoposti a trattamento cronico con filgrastim. Sulla base dei dati degli studi clinici, la frequenza stimata è "comune". Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.