La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia. Posologia Pazienti adulti La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg di dasatinib una volta al giorno. La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata) o per LLA Ph+ è di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (LMC Ph+ in fase cronica) Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti è basato sul peso corporeo (vedere Tabella 1). Dasatinib è somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di SPRYCEL compresse rivestite con film o SPRYCEL polvere per sospensione orale (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di SPRYCEL polvere per sospensione orale). La dose deve essere ricalcolata ogni 3 mesi in funzione delle variazioni del peso corporeo o più spesso, se necessario. La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del singolo paziente. Non vi è esperienza relativa al trattamento con SPRYCEL in bambini di età inferiore a 1 anno. SPRYCEL compresse rivestite con film e SPRYCEL polvere per sospensione orale non sono bioequivalenti. I pazienti che sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare da SPRYCEL polvere per sospensione orale a SPRYCEL compresse o i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare dalle compresse alla sospensione orale possono farlo, purché siano seguite correttamente le raccomandazioni posologiche per le singole formulazioni. La dose iniziale giornaliera raccomandata di SPRYCEL compresse nei pazienti pediatrici è riportata nella Tabella 1. Tabella 1: Posologia di SPRYCEL compresse nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica

Peso corporeo (kg)a	Dose giornaliera (mg)
da 10 a < 20 kg	40 mg
da 20 a < 30 kg	60 mg
da 30 a < 45 kg	70 mg
almeno 45 kg	100 mg

a La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale. Durata del trattamento Negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL negli adulti e nei pazienti pediatrici è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L’effetto dell’interruzione del trattamento sull’andamento a lungo termine della malattia dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [incluse una risposta citogenetica completa (CCyR), una risposta molecolare maggiore (MMR) e MR4.5] non è stato studiato. Per ottenere la dose raccomandata, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg e in polvere per sospensione orale (10 mg/ml di sospensione dopo ricostituzione). Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente. Aumento della dose Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l’aumento della dose a 140 mg una volta al giorno (LMC in fase cronica) o a 180 mg una volta al giorno (LMC in fase avanzata o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata. I seguenti aumenti della dose riportati nella Tabella 2 sono consigliati nei pazienti pediatrici che non raggiungono una risposta ematologica, citogenetica e molecolare nei timepoint raccomandati, in accordo alle attuali linee guida di trattamento. Tabella 2: Aumento della dose nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica

	Dose (dose massima giornaliera)
	Dose iniziale	Incremento
Compresse	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Mielosoppressione Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente. Le linee guida per le modifiche della dose sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4.

Adulti con LMC in fase cronica (dose iniziale 100 mg una volta al giorno)	ANC < 0,5 x 109/L e/o piastrine < 50 x 109/L	1 Sospendere il trattamento fino a ANC ≥ 1,0 x 109/L e piastrine ≥ 50 x 109/L.
		2 Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza.
		3 Se le piastrine < 25 x 109/L e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/L per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno per il secondo episodio. Per il terzo episodio, ridurre ulteriormente la dose a 50 mg una volta al giorno (per pazienti con nuova diagnosi) o interrompere il trattamento (nei pazienti resistenti o intolleranti ad una precedente terapia comprendente imatinib).
Adulti con LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 140 mg una volta al giorno)	ANC < 0,5 x 109/L e/o piastrine < 10 x 109/L	1 Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).
		2 Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/L e le piastrine ≥ 20 x 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza.
		3 Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio).
		4 Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno.

ANC: conta assoluta dei neutrofili Tabella 4: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica

1. Se la citopenia persiste per più di 3 settimane, controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).		Dose (dose massima giornaliera)
		Dose iniziale di partenza	Riduzione di R un livello di dose	iduzione di due livelli di dose
	Compresse	40 mg	20 mg	*
2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC* ≥1,0 x 109/L e le piastrine ≥75 x 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza o a una dose ridotta.		60 mg	40 mg	20 mg
		70 mg	60 mg	50 mg
		100 mg	80 mg	70 mg
3. Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere l’aspirato/la biopsia midollare e riprendere il trattamento a una dose ridotta.

ANC: conta assoluta dei neutrofili *dose più bassa della compressa non disponibile Nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica, in caso di recidiva di neutropenia o trombocitopenia di Grado ≥3 in corso di una risposta ematologica completa (CHR), SPRYCEL deve essere interrotto e può essere ripreso successivamente ad una dose ridotta. Riduzioni temporanee della dose per gradi intermedi di citopenia e di risposta alla malattia devono essere effettuate secondo necessità. Reazioni avverse non ematologiche Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa o non si ritorna a una condizione basale. Se questo è il primo episodio, il trattamento deve essere ripreso con la stessa dose e, se è una reazione avversa ricorrente, la dose deve essere ridotta. Se si verifica una reazione avversa non ematologica grave, grado 3 o 4, con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale della reazione avversa. Per pazienti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 80 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 80 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti pediatrici affetti da LMC in fase cronica con reazioni avverse non ematologiche, devono essere seguite le raccomandazioni per la riduzione della dose descritte sopra per le reazioni avverse ematologiche. Versamento della pleura Se viene diagnosticato un versamento della pleura, il trattamento con dasatinib deve essere sospeso fino a quando il paziente è esaminato, asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l’episodio non migliora entro una settimana circa, è necessario considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, deve essere valutata la reintroduzione di dasatinib allo stesso livello di dosaggio. Dopo la risoluzione di un successivo episodio, dasatinib deve essere reintrodotto riducendo il dosaggio di un livello. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale della reazione avversa. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di SPRYCEL nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età affetti da LLA Ph+ non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Anziani In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose negli anziani. Insufficienza epatica Ai pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normale e dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale. Modo di somministrazione SPRYCEL deve essere somministrato per via orale. Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, divise o masticate per assicurare la coerenza del dosaggio e ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea; devono essere deglutite intere. Le compresse rivestite con film non devono essere disciolte poiché l’esposizione in pazienti che ricevono una compressa disciolta è inferiore a quella dei pazienti che deglutiscono una compressa intera. SPRYCEL polvere per sospensione orale è anche disponibile per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. SPRYCEL può essere assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera. SPRYCEL non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).