Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per il Letrozolo sono basate principalmente sui dati raccolti dagli studi clinici. Fino a circa un terzo dei pazienti in fase metastatica trattati con Letrozolo, e fino all’80% circa dei pazienti nel trattamento adiuvante come pure nel trattamento adiuvante a lungo termine hanno riferito reazioni avverse. La maggioranza delle reazioni avverse si è verificata durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante gli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, aumento della sudorazione e affaticamento. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta nella Tabella 1. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state riportate dagli studi clinici e dall'esperienza successiva alla commercializzazione del letrozolo: Tabella 1 Le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, a partire dai più comuni, usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a< 0,1%, molto raro <0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comune:	Infezioni delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi i)
Non comune:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipercolesterolemia
Comune:	Anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Ansia (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Cefalea, vertigini
Non comune:	Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (inclusi parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comune:	Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune:	Palpitazioni¹
Non comune:	Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o peggioramento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune:	Vampate
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebite (incluse le tromboflebiti venose superficiali e profonde)
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriale, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali:
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune:	Bocca secca, Stomatiti¹
Patologie epatobiliari:
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici, Iperbilirubinemia e ittero
Non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	Iperidrosi
Comune:	Alopecia, eruzioni cutanee (comprese le forme eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), Cute secca
Non comune:	Prurito, orticaria
Non nota:	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	Artralgia
Comune:	Mialgia, dolori ossei¹, osteoporosi, fratture ossee, Artrite
Non nota:	Dito a scatto
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Sanguinamento vaginale
Non comune:	Perdite vaginali, secchezza vaginale, dolori al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	Affaticamento (inclusi astenia, malessere)
Comune:	Edema periferico, dolore toracico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici:
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco riportate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state riportate con notevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle differenze significative tra letrozolo e tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 - Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo, tasso di incidenza N= 2448		Tamoxifene, tasso di incidenza N= 2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	Qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	Qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosi	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Eventi tromboembolici	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Infarto miocardico	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Iperplasia endometriale/Tumore endometriale	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Nota: La definizione “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima assunzione della dose. La definizione “Qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento di studio.
Le differenze sono state basate sui rapporti di rischio e intervalli di confidenza del 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo>Tamoxifene	Tamoxifene>Letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni > 3 anni	2 anni > 3 anni
Fratture ossee	10,0%	7,7%*	9,7%
Disturbi proliferativi dell’endometrio	0,7%	3,4%**	1,7**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,6%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Significativamente inferiore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente superiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Note: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse di tipo cardiaco Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati nella Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% contro 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,6%); ipertensione (5,6% contro 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% contro 1,9%). Nel trattamento adiuvante prolungato per letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) sono stati riportati rispettivamente: angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% contro 0,6%); angina di nuova insorgenza o peggioramento di angina preesistente (1,4% contro 1,0%); infarto miocardico (1,0% contro 0,7%); evento tromboembolico* (0,9% contro 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% contro 0,8%). Gli eventi contrassegnati dall’asterisco (*) mostravano differenze statisticamente significative nei due bracci di trattamento. Reazioni avverse di tipo scheletrico Per quanto riguarda i dati relativi al trattamento adiuvante sulla sicurezza in ambito scheletrico si rimanda alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante prolungato, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con letrozolo ha riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi, 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo di trattamento con placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto ai 3 anni del placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.