Kadcyla deve essere esclusivamente prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici. I pazienti trattati con trastuzumab emtansine devono presentare uno stato del tumore HER2 positivo, definito da un punteggio di 3 + all’esame immunoistochimico (IHC) o un rapporto ≥ 2,0 secondo la valutazione mediante ibridazione in situ (ISH) eseguita con un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) recante la marcatura CE. In mancanza di un IVD con marcatura CE, lo stato di HER2 deve essere determinato mediante un test alternativo validato. Medicinali per il trattamento di reazioni allergiche/anafilattiche all’infusione, così come le attrezzature per gestire le emergenze, devono essere immediatamente disponibili all’uso (vedere paragrafo 4.4) Per evitare di commettere errori nella gestione del medicinale, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab). Posologia La dose raccomandata di trastuzumab emtansine è 3,6 mg/kg di peso corporeo, somministrati mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo da 21 giorni). I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa da 90 minuti. Durante l’infusione e almeno per 90 minuti dopo la prima infusione i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all’infusione. Il punto di infusione deve essere monitorato attentamente per rilevare una possibile infiltrazione sottocutanea durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).Se la prima infusione è stata ben tollerata, le dosi successive di trastuzumab emtansine possono essere somministrate in infusioni da 30 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo l’infusione. Se il paziente manifesta sintomi correlati all’infusione, è necessario rallentare la velocità di infusione di trastuzumab emtansine o sospendere l’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di reazioni correlate all’infusione potenzialmente letali, il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto. Aggiustamento della dose La gestione delle reazioni avverse sintomatiche può richiedere la temporanea interruzione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Kadcyla, ai sensi delle linee guida fornite nel testo e nelle tabelle dalla 1 alla 5. La dose di Kadcyla non deve essere nuovamente aumentata dopo averla ridotta. Tabella 1 Schema di riduzione della dose

Schema di riduzione della dose (La dose iniziale è pari a 3,6 mg/kg)	Dose da somministrare
Prima riduzione della dose	3 mg/kg
Seconda riduzione della dose	2,4 mg/kg
Necessità di ulteriore riduzione della dose	Interruzione del trattamento

Tabella 2 Linee guida per la modifica della dose in presenza di aumento delle transaminasi (AST/ALT)

Grado 2 (da > 2,5 a ≤ 5 x l’ULN)	Grado 3 (da > 5 a ≤ 20 x l’ULN)	Grado 4 (> 20 x l’ULN)
Non è necessario attuare alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando i valori di AST/ALT ritornano a un grado ≤ 2 (da > 2,5 a ≤ 5 x l’ULN), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato transaminasi; ULN = limite superiore della norma. Tabella 3 Linee guida per la modifica della dose in presenza di iperbilirubinemia

Grado 2 (da > 1,5 a ≤ 3 x l’ULN)	Grado 3 (da > 3 a ≤ 10 x l’ULN)	Grado 4 (> 10 x l’ULN)
Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la bilirubina totale ritorna a un grado ≤ 1 (da > ULN a 1,5 x l’ULN). Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la bilirubina totale ritorna a un grado ≤ 1 (da > ULN a 1,5 x l’ULN), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

ULN = limite superiore della norma. Tabella 4 Linee guida per la modifica della dose in presenza di trombocitopenia

Grado 3(Piastrine: da 25.000 a < 50.000/mm³)	Grado 4(Piastrine: < 25.000/mm³)
Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la conta piastrinica ritorna a un grado ≤ 1 (ovvero piastrine ≥ 75.000/mm³). Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Non somministrare trastuzumab emtansine fino a quando la conta piastrinica ritorna a un grado ≤ 1 (ovvero piastrine ≥ 75.000/mm³), quindi ridurre la dose (vedere tabella 1).

Tabella 5 Modifiche della dose in presenza di disfunzione del ventricolo sinistro

LVEF < 40%	LVEF > 45%	LVEF compresa tra 40% e ≤ 45% e riduzione< 10% rispetto al basale	LVEF compresa tra 40% e ≤ 45% e riduzione≥ 10% rispetto al basale	InsufficienzaCardiacaCongestizia(ICC) sintomatica
Non somministrare trastuzumab emtansine.	Continuare il trattamento con trastuzumab emtansine.	Continuare il trattamento con trastuzumab emtansine.	Non somministrare trastuzumab emtansine.	Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.
Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. Se si conferma una LVEF < 40%, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.		Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.	Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. Se il valore LVEF non ritorna entro il 10% rispetto al basale, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansine.

LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra. Dose ritardata o saltata Se si salta una dose programmata, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; senza attendere il successivo ciclo programmato. Lo schema delle somministrazioni deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. La dose successiva deve essere somministrata in conformità alle raccomandazioni relative alla somministrazione. Neuropatia periferica Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere temporaneamente interrotto in pazienti che presentino neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione al grado ≤ 2. Al momento del ritrattamento è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose in conformità allo schema di riduzione della dose (vedere tabella 1). Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire la sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa degli scarsi dati disponibili in relazione a questo sottogruppo. L’analisi farmacocinetica di popolazione non indica alcun effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di trastuzumab emtansine (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). La possibile necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa non può essere determinata poiché i dati sono insufficienti e pertanto i pazienti con compromissione renale severa devono essere monitorati attentamente. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Trastuzumab emtansine non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela a causa di epatotossicità nota osservata con trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non vi è un impiego rilevante per la popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma mammario metastatico (MBC). Modo di somministrazione Kadcyla è per uso endovenoso. Trastuzumab emtansine deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.