DOXORUBICINA AUR FL 50ML2MG/ML -Avvertenze e precauzioni
La doxorubicina deve essere somministrata solo con la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Prima dell’inizio del trattamento con la doxorubicina, devono essersi risolte le tossicità acute dei trattamenti citotossici precedenti (quali stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate). Prima o durante il trattamento con DOXORUBICINA AUROBINDO si raccomandano i seguenti esami di monitoraggio (la frequenza di questi esami dipenderà dalle condizioni generali, dalla dose e dai farmaci concomitanti): • radiografie dei polmoni e del torace; ECG • monitoraggio regolare della funzione cardiaca (LVEF con ad es. ECG, UCG e MUGA) • ispezione giornaliera della cavità orale e della faringe per determinare cambiamenti delle mucose • esami del sangue: ematocrito, piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, SGPT, SGOT, LDH, bilirubina, acido urico. Controllo del trattamento Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda di misurare la funzionalità epatica, utilizzando esami convenzionali quali AST, ALT, ALP e bilirubina, nonché la funzionalità renale. Controllo della funzione ventricolare sinistra Per ottimizzare la condizione cardiaca del paziente, si deve eseguire l’analisi della LVEF mediante ecografia o scintigrafia cardiaca. Questo controllo deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento e dopo ogni dose accumulata di approssimativamente 100 mg/m². Funzione cardiaca La cardiotossicità è un rischio del trattamento con le antracicline che può manifestarsi con eventi precoci (ovvero acuti) o tardivi. Eventi precoci (ovvero acuti): la cardiotossicità precoce della doxorubicina è rappresentata prevalentemente da tachicardia del seno e/o anomalie nell’ECG, quali alterazioni non specifiche dell’onda ST–T. Sono state segnalate anche tachiaritmie, tra cui contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, nonché blocco atrioventricolare e blocco di branca. Questi sintomi indicano in genere una tossicità acuta transitoria. L’appiattimento e l’allargamento del complesso QRS oltre i limiti nella norma possono indicare cardiomiopatia indotta da doxorubicina cloridrato. In genere, nei pazienti con un valore LVEF basale normale (=50%), una riduzione del 10% del valore assoluto o una diminuzione al di sotto della soglia del 50% indica disfunzione cardiaca e in questi casi il trattamento con la doxorubicina cloridrato deve essere considerato con attenzione. Eventi tardivi (ossia ritardati): la cardiotossicità tardiva si sviluppa in genere nelle fasi più avanzate della terapia con la doxorubicina o entro 2–3 mesi dalla fine del trattamento; tuttavia sono stati segnalati anche eventi successivi, da alcuni mesi ad alcuni anni dalla fine del trattamento. La cardiomiopatia tardiva si manifesta con riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e/o segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF), quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati segnalati anche effetti subacuti, quali pericardite/miocardite. L’insufficienza cardiaca congestizia, pericolosa per la vita, è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità dose cumulativa–limitante del farmaco. Prima del trattamento con la doxorubicina, i pazienti devono essere sottoposti a valutazione della funzione cardiaca, che deve essere successivamente monitorata durante l’intera terapia per ridurre al minimo il rischio di grave compromissione cardiaca. Il rischio può essere ridotto da un monitoraggio regolare della LVEF durante il trattamento con una tempestiva interruzione della somministrazione della doxorubicina al primo segno di compromissione della funzione. I metodi quantitativi appropriati per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca (valutazione della LVEF) includono MUGA (angiografia multigated con radionuclide) o ecocardiografia. Si raccomanda una valutazione cardiaca basale con ECG e MUGA o ecocardiografia, in particolare nei pazienti con fattori di rischio di aumento della cardiotossicità. Occorre eseguire determinazioni ripetute della LVEF con MUGA o ecocardiografia, in particolare con dosi cumulative più elevate di antracicline. Le tecniche impiegate per la valutazione devono essere coerenti per l’intero follow up. La probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, stimata approssimativamente all’1%–2% a una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente fino alla dose cumulativa totale di 450–550 mg/m². Successivamente, il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia aumenta rapidamente; si consiglia di non superare una dose cumulativa massima di 550 mg/m². Se il paziente presenta altri fattori di rischio potenziali di cardiotossicità (anamnesi di malattia cardiovascolare, terapia precedente con altre antracicline o antracenedioni, radioterapia precedente o concomitante all’area mediastinica/pericardica e uso concomitante di medicinali in grado di sopprimere la contrattilità cardiaca, tra cui ciclofosfamide e 5–fluoruracile), la cardiotossicità indotta dalla doxorubicina può manifestarsi a dosi cumulative inferiori e la funzione cardiaca deve essere monitorata attentamente. È probabile che la tossicità della doxorubicina e delle altre antracicline o degli antracenedioni sia aggiuntiva. Funzione epatica La via di eliminazione principale della doxorubicina è il sistema epatobiliare. Prima e durante il trattamento con la doxorubicina si deve valutare la bilirubina sierica totale. I pazienti con valori elevati di bilirubina possono presentare una clearance più lenta del farmaco con un aumento della tossicità generale. In questi pazienti si raccomandano dosi inferiori (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con grave compromissione epatica non devono assumere la doxorubicina (vedere paragrafo 4.3). Patologie gastrointestinali Si raccomanda una profilassi antiemetica. La doxorubicina non deve essere usata in presenza di infiammazione, ulcerazione o diarrea. Tossicità ematologica La doxorubicina può produrre mielosoppressione (vedere paragrafo 4.8). In caso di mielosopressione grave la doxorubicina non deve essere somministrata: è quindi necessario ridurre la dose o posticipare la somministrazione. Occorre prestare particolare cautela per assicurarsi che un’infezione grave e/o un episodio emorragico possano essere trattati velocemente e in modo efficace. Le infezioni già esistenti devono essere trattatte prima d’iniziare la terapia con la doxorubicina. I profili ematologici, compresa la conta differenziale dei globuli bianchi, devono essere valutati prima e durante ogni ciclo di terapia con la doxorubicina. Granulocitopenia (neutropenia) e/o leucopenia reversibile dose–dipendente rappresentano la manifestazione prevalente della tossicità ematologica indotta dalla doxorubicina e la tossicità dose–limitante più acuta di questo farmaco. Leucopenia e neutropenia raggiungono in genere il nadir da 10 a 14 giorni dopo la somministrazione del farmaco; nella maggior parte dei casi, la conta dei globuli bianchi/neutrofili torna ai valori normali entro 21 giorni. Se i valori ematici non rientrano nella norma, si deve considerare la riduzione della dose o l’aumento dell’intervallo di somministrazione. Possono manifestarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave comprendono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia o necrosi tissutale. Leucemia secondaria Nei pazienti trattati con le antracicline è stata segnalata leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica. La leucemia secondaria insorge con maggiore frequenza quando questi farmaci vengono somministrati in associazione ad agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati pretrattati intensamente con farmaci citotossici o quando le dosi delle antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni. Sindrome da lisi tumorale La doxorubicina può indurre iperuricemia come conseguenza dell’intenso catabolismo delle purine che accompagna una lisi rapida, indotta dal farmaco, delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale) (vedere paragrafo 4.8). Dopo il trattamento iniziale devono essere valutati i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione dell’urina e la profilassi con l’allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono ridurre al minimo le complicanze potenziali della sindrome da lisi tumorale. Carcinogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità La doxorubicina è risultata genotossica e mutagena nei test in vitro e in vivo e può causare infertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Somministrazione intravescicale La somministrazione intravescicale di doxorubicina può causare sintomi di cistite chimica (ovvero disuria, pollachiuria, nicturia, stranguria, ematuria, necrosi della parete vescicale).Occorre prestare particolare attenzione in caso di problemi con il catetere (ovvero ostruzione uretrale causata da invasione del tumore intravescicale). La somministrazione intravescicale è controindicata per i tumori che hanno penetrato la vescica (oltre T1). La via di somministrazione intravescicale non deve essere tentata nei pazienti con tumori invasivi che hanno penetrato la parete vescicale, infezioni delle vie urinarie o condizioni infiammatorie della vescica. Radioterapia Occorre prestare particolare attenzione ai pazienti sottoposti a radioterapia precedente, concomitante o pianificata per il futuro. Questi pazienti sono particolarmente a rischio di reazioni localizzate nel campo di irradiazione (fenomeno di recall) in caso di somministrazione di DOXORUBICINA AUROBINDO. In questi casi è stata segnalata epatotossicità (danno del fegato) grave, talvolta letale. La radioterapia precedente al mediastino aumenta la cardiotossicità della doxorubicina. In particolare, in questi casi, non deve essere superata la dose cumulativa di 400 mg/m². Terapie antineoplastiche La doxorubicina può potenziare la tossicità delle altre terapie antineoplastiche. Sono state segnalate esacerbazioni della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e aumento dell’epatotossicità della 6–mercaptopurina. Come con altri agenti citotossici, con l’uso della doxorubicina sono stati segnalati casi di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, tra cui embolia polmonare (in alcuni casi letale) (vedere paragrafo 4.8). Vaccini I vaccini non sono raccomandati (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con la doxorubicina cloridrato, i pazienti devono evitare il contatto con le persone recentemente vaccinate contro la poliomelite. Altro La clearance sistemica della doxorubicina è ridotta nei pazienti obesi (ovvero >130% del peso corporeo ideale) (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che l’urina potrà essere di colore rossastro, in particolare il primo campione dopo la somministrazione, ma che questo fenomeno non deve destare preoccupazione. Una sensazione di dolore o bruciore nella sede di somministrazione può significare un certo livello di stravaso. In caso di stravaso sospetto o conclamato, si deve interrompere l’iniezione e si deve ripraticare in un altro vaso sanguigno. Il raffreddamento dell’area per 24 ore può ridurre il disagio. Il paziente deve essere monitorato attentamente per alcune settimane. Potrebbero essere necessarie misure chirurgiche (vedere paragrafo 4.8). DOXORUBICINA AUROBINDO contiene 3,54 mg (<1 mmol) di sodio per ml di concentrato. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono un regime controllato di sodio.
