La Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti: con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti al trattamento con farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1). che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi≥3500 mm³(3,5 x 10⁹/l) e conta assoluta dei neutrofili≥2000 mm³(2,0 x 10⁹/l), e nei quali la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate regolarmente nel modo seguente: settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia e, successivamente, almeno ogni quattro settimane per tutta la durata del trattamento. Il monitoraggio deve continuare per tutto il trattamento e per quattro settimane dopo l’interruzione completa del trattamento con Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi totalmente alle misure di sicurezza richieste. Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico curante nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione. Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate. Miocardite La Clozapina è associata ad un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale. L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento. Sono stati anche riportati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia. Si devono sospettare miocardite o cardiomiopatia nei pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve rivolgersi subito ad un cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. La Clozapina è indicata nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3). Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni ( inclusi gli aggiustamenti di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione del dosaggio. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente a-adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici) e di farmaci in grado di causare squilibrio elettrolitico (es. diuretici). La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre il dosaggio di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e l’inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, la fluvoxamina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo I_c, che legano il citocromo P450 2D6. Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri farmaci (non è una lista completa). Tabella 1: Elenco delle più comuni interazioni di farmaci con la Clozapina

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici	Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo	La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3)
Benzodiazepine	L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio	Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine
Farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici), farmaci in grado di causare squilibri elettrolitici ( es. diuretici)	L’uso concomitante può aumentare il rischio di prolungamento del QT e di problemi cardiaci	L’uso concomitante deve essere evitato
Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina	Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapina
Anticolinergici	La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico	Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione
Antiipertensivi	La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico	Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio
Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine	Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci	Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri agenti attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari
Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina)	La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche	È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina	Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici
Litio	L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM)	Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

CLOZAPINA HEXAL 25 mg Una compressa contiene: 25 mg di clozapina CLOZAPINA HEXAL 100 mg Una compressa contiene: 100 mg di clozapina Eccipienti: CLOZAPINA HEXAL 25 mg: 35,2 mg lattosio/compressa CLOZAPINA HEXAL 100 mg: 140,8 mg lattosio/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.