Riassunto del profilo di sicurezza I dati sottoelencati riflettono l'esposizione a dasatinib di 2.712 pazienti nell'ambito di studi clinici. In 2.712 pazienti trattati con dasatinib la durata mediana della terapia è stata di 19,2 mesi (range 0 - 93,2 mesi). In pazienti con LLA Ph+, la durata mediana della terapia è stata di 6,2 mesi (range 0-9,32 mesi). Dei 2.712 pazienti trattati, il 18% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni mentre il 5% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. La maggioranza dei pazienti trattati con dasatinib ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. Nella popolazione complessiva di 2.712 soggetti trattati con dasatinib, 520 (19%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato. Negli studi clinici con pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con dasatinib. Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con dasatinib negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing ( Tabella 2 ). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata)
Comune	polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus (incluso cytomegalovirus-CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali)
Non nota	riattivazione di epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia)
Comune	neutropenia febbrile
Non comune	linfadenopatia, linfopenia
Raro	aplasia pura delle cellule della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Patologie endocrine
Non comune	ipotiroidismo
Raro	ipertiroidismo, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	disturbi dell'appetitoa, iperuricemia
Non comune	sindrome da lisi tumorale, disidratazione, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia
Raro	diabete mellito
Disturbi psichiatrici
Comune	depressione, insonnia
Non comune	ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune	sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell'equilibrio
Raro	ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del VII nervo, demenza, atassia
Patologie dell’occhio
Comune	alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata e riduzione dell’acuità visiva), secchezza oculare
Non comune	compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, aumento della lacrimazione
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	tinnito
Non comune	perdita dell’udito, vertigini
Patologie cardiache
Comune	insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune	infarto del miocardio (anche con esito fatale)*, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell'elettrocardiogramma anormale, troponina aumentata
Raro	cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell'elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite
Non nota	fibrillazione atriale/flutter atriale
Patologie vascolari
Molto comune	emorragia*d
Comune	ipertensione, vampate
Non comune	ipotensione, tromboflebite
Raro	trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	versamento pleurico*, dispnea
Comune	edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse
Non comune	ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma
Raro	embolia polmonare, sindrome da stress respiratorio acuto
Non nota	malattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune	sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale
Non comune	pancreatite (inclusa pancreatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo
Raro	gastroenteropatia protidodisperdente, ileo, fistola anale
Non nota	emorragia gastrointestinale fatale*
Patologie epatobiliari
Non comune	epatite, colecistite, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea e
Comune	alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi
Non comune	dermatosi neutrofila, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli
Raro	vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute
Non nota	Sindrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico
Comune	artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare
Non comune	rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune	danno renale (inclusa insufficienza nella funzione renale), minzione frequente, proteinuria
Non nota	sindrome nefrotica
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Raro	aborto
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	ginecomastia, disturbi mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	edema perifericog, affaticamento, piressia, edema della facciah
Comune	astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*i, brividi
Non comune	malessere, altri edemi superficialij
Raro	disturbi dell’andatura
Esami diagnostici
Comune	diminuzione di peso, aumento di peso
Non comune	aumento della creatinfosfochinasi ematica, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune	contusione

^a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato. ^b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus emorragico, emorragia subaracnoide, ematoma subdurale ed emorragia subdurale. ^c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra, e ipocinesia ventricolare. ^d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi. ^e Include eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, eritema generalizzato, rash genitale, rash da calore, milia (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustolosa, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, rash vescicolare, esfoliazione cutanea, irritazione cutanea, eruzione cutanea tossica, orticaria vescicolare ed eruzione vasculitica. ^f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l'esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a dasatinib o a trattamenti concomitanti. ^g Edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico. ^h Edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso. ⁱ Sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema, edema da cardiopatia, versamento perirenale, edema post-procedurale, edema viscerale. ^j gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale. * Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate". Descrizione delle reazioni avverse selezionate Mielosoppressione Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sanguinamento Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all'emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con dasatinib (vedere paragrafo 4.4). Ritenzione di liquidi Varie reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come "ritenzione di liquidi". In uno studio dopo un follow-up minimo di 60 mesi, eventi di ritenzione di liquidi correlati a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti. La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a 60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 eventi separati, 6 hanno avuto 3 eventi, 18 hanno avuto da 4 a 8 eventi e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura. Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ≥ 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni (≈ 40 settimane). Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con dasatinib e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi, e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica. Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato. Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l'82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose. Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all'esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib. Prolungamento dell’intervallo QT In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l'elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con dasatinib 70 mg due volte al giorno. L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto dasatinib in studi clinici, il 15 (1%) ha riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4.). Reazioni avverse cardiache Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione di epatite B Epatite B è stata segnalata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Nello studio di fase III per la definizione della dose la durata mediana del trattamento è stata di 3 mesi in pazienti con LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 3 . È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole. Tabella 3: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale

	140 mg una volta al giorno. N = 304
	Tutti i gradi	Grado 3/4
Termine preferito	Percentuale (%) di pazienti
Diarrea	28	3
Ritenzione di liquidi	33	7
Edema superficiale	15	< 1
Versamento pleurico	20	6
Edema generalizzato	2	0
Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiacab	1	0
Versamento pericardico	2	1
Edema polmonare	1	1
Emorragia	23	8
Sanguinamento gastrointestinale	8	6

^a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni. ^b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare. Anomalie nei test di laboratorio Ematologia In studi clinici, sono state riportate le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con dasatinib: neutropenia, trombocitopenia e anemia. In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione Biochimica In uno studio, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con dasatinib e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell'1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con dasatinib a causa di tali parametri biochimici di laboratorio. Follow-up di 2 anni Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati con una frequenza dall'1 al 7% nei pazienti con LLA Ph+. È stata generalmente gestita con riduzioni della dose o interruzione della terapia. Nello studio di fase III nella LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall'1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LLA Ph+. Popolazioni speciali Sebbene il profilo di sicurezza di dasatinib negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell'appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell'addome, capogiro, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.