Tabella delle reazioni avverse (Studi clinici) La sicurezza della combinazione di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente alla combinazione di ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10), Non comune (≥1/1000, < 1/100), Raro (≥1/10,000, < 1/1000), Molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

Effetti indesiderati con la combinazione di ezetimibe e simvastatinacon incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate; CK ematica aumentata	Comune
	Bilirubina ematica aumentata; acido urico ematico aumentato; gamma-glutamiltransferasi aumentata; aumento del rapporto internazionale normalizzato; proteine urinarie presenti; peso diminuito	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro; cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale; fastidio addominale; dolore addominale superiore; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; fastidio muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia; affaticabilità; malessere; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	Disturbo del sonno	Non comune

Nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

Effetti indesiderati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
	Bilirubina ematica aumentata; CK ematica aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea; parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Distensione dell’addome; diarrea; bocca secca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore musculoscheletrico; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori di ALT e/o AST (≥ 3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata pari al 2,5% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo della combinazione di ezetimibe e simvastatina e al gruppo della simvastatina. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5% dei pazienti. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata 0,2% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X LSN, aumenti consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. Esperienza post-marketing I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con la combinazione di ezetimibe e simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)** * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del metabolismo e della nutrizione: appetito ridotto Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, rossore, dispnea e malessere. Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; prova di funzionalità epatica anormale. Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita di memoria, mancanza di memoria, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statine, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie e reversibili dopo l’interruzione della terapia con la statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • Disturbi del sonno, compresi incubi • Disfunzione sessuale • Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.