Tabella delle reazioni avverse (Studi clinici) La sicurezza di ezetimibe/simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe/simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi ed organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso	Non comune
Patologie del sistema nervoso	capogiro; cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; faticabilità; malessere; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	disturbo del sonno	Non comune

Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi	Non comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea; parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	distensione addominale; diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore musculoscheletrico; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; dolore toracico; faticabilità; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	insonnia	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; il 6% dei quali è stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; il 27% dei quali è stato titolato a simvastatina 80 mg). I profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione dovuta ad esperienze avverse è stata di 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica ≥ 10 volte il Limite Superiore della Norma (ULN) o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 volte e <10 volte il Limite Superiore della Norma. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per Ezetimibe/Simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica ≥ 10 volte il Limite Superiore della Norma con evidenza di lesione renale, ≥5 volte il Limite Superiore della Norma e <10 volte il Limite Superiore della Norma in due occasioni consecutive con evidenza di lesione renale o CK ≥ 10.000 UI/l senza evidenza di lesione renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per il simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente al gruppo ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova forma maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs. 9,5% rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Esperienza post-marketing I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con Ezetimibe e Simvastatina SUN o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme;, eruzione cutanea, orticaria, angioedema Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, anafilassi (molto raro) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)** * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’ IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosuppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale. Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • Disturbi del sonno, compresi incubi • Disfunzione sessuale • Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.