La sicurezza di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: Molto comune (≥ 1 / 10), Comune ≥ 1 / 100, < 1 / 10), Non comune (≥ 1 / 1.000, <1 / 100), Raro (≥ 1 / 10.000, < 1 / 1.000), Molto raro (< 1 / 10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore al placebo.

Classificazione per sistemi ed organi	Comune	Non comune
Disturbi psichiatrici		• disturbo del sonno
Patologie del sistema nervoso		• capogiro
		• cefalea
Patologie gastrointestinali		• dolore addominale
		• disturbo addominale
		• dolore nella porzione superiore dell'addome
		• dispepsia
		• flatulenza
		• nausea
		• vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		• prurito
		• eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		• artralgia
		• spasmi muscolari
		• debolezza muscolare
		• disturbo muscoloscheletrico
		• dolore al collo
		• dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		• astenia
		• faticabilità
		• malessere
		• edema periferico
Esami diagnostici	• aumento di ALT e / o AST	• aumento della bilirubinemia
	• aumento della CK ematica	• aumento della uricemia
		• aumento della gamma- glutamiltransferasi
		• aumento dell’International Normalised Ratio
		• proteinuria
		• diminuzione di peso

Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore alle statine.

Classificazione per sistemi ed organi	Comune	Non comune
Disturbi psichiatrici		• insonnia
Patologie del sistema nervoso		• cefalea
		• parestesia
Patologie gastrointestinali		• distensione addominale
		• diarrea
		• secchezza della bocca
		• dispepsia
		• flatulenza
		• malattia da reflusso gastroesofageo
		• vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		• prurito
		• eruzione cutanea
		• orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	• mialgia	• artralgia
		• dolore dorsale
		• spasmi muscolari
		• debolezza muscolare
		• dolore musculoscheletrico
		• dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		• astenia
		• dolore toracico
		• faticabilità
		• edema periferico
Esami diagnostici	• aumento di ALT e/o AST	• aumento della bilirubinemia
		• aumento della CK ematica
		• aumento della gamma- glutamiltransferasi

Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di età). In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e / o AST (≥ 3 volte il limite superiore alla norma [LSN], consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti affetti da malattia coronarica e anamnesi di evento SCA. Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), coinvolgendo 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) oppure con simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% sono stati titolati a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I tassi di sospensione a causa di esperienze avverse sono stati 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con concentrazione sierica CK ≥10 volte ULN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e di <10 volte ULN. L'incidenza della rabdomiolisi è stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con una concentrazione sierica CK ≥10 volte ULN con dimostrazione di ferita renale, ≥5 volte ULN e <10 volte ULN su due occorrenze consecutive con dimostrazione di lesione renale o CK ≥10.000 IU/L senza evidenza di lesione renale. L'incidenza di occorrenze consecutive di transaminasi (≥3 X ULN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi relativi alla colecisti sono stati segnalati nel 3,1% versus 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina e a simvastatina, rispettivamente. L'incidenza delle ospedalizzazioni per colecistectomia è stata 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% versus 9,5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica. Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia / rabdomiolisi e stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Indagini diagnostiche. In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e / o AST ≥3 volte il limite superiore alla norma [LSN], valori consecutivi) e stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina. Esperienza post-marketing. I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe e simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.

	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	• trombocitopenia
	• anemia
Patologie del metabolismo e della nutrizione	• diminuzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici	• depressione
	• insonnia
Patologie del sistema nervoso	• neuropatia periferica
	• alterazione della memoria
Patologie vascolari	• vampate di calore
	• ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	• tosse
	• dispnea
	• malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	• stipsi
	• pancreatite
	• gastrite
Patologie epatobiliari	• epatite /ittero
	• insufficienza epatica fatale e non fatale
	• colelitiasi
	• colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• alopecia
	• eritema multiforme
	• eruzione cutanea,
	• orticaria
	• angioedema
Disturbi del sistema immunitario	• reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche
	• anafilassi (molto raro)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	• crampi muscolari
	• miopatia*(inclusa la miosite)
	• rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4);
	• tendinopatia, talvolta complicata da rottura
	• miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4)**
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	• disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	• dolore

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg e die rispetto a pazienti trattati con 20 mg / die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una patologia autoimmune, associata al trattamento con le statine. IMNM è caratterizzata da: debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatin-chinasi serica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; miglioramento con farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Indagini diagnostiche. Fosfatasi alcalina elevata; test di funzione epatica anormale. Aumenti della HbA_1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • disturbi del sonno, compresi incubi; • disfunzione sessuale; • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg e m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio / rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.aifa.gov.it/content/segnalazioni-rezioni-avverse.