Il tumore ovarico potrebbe lasciare tracce nel sangue molto prima di diventare visibile agli esami diagnostici. È quanto suggerisce una nuova ricerca dell’Hoag Family Cancer Institute di Newport Beach, in California, che ha individuato un segnale molecolare associato alle primissime fasi della malattia. Un indizio biologico che, in futuro, potrebbe consentire di intercettare il processo tumorale quando è ancora silenzioso e prima che si sviluppi una massa rilevabile.
Appena pubblicato su Nature Medicine e ripreso da Reuters e dal Guardian, lo studio accende i riflettori su una delle neoplasie ginecologiche più difficili da riconoscere in tempo. «Tra i tumori ginecologici, quello dell’ovaio è il più insidioso», spiega la dottoressa Claudia Rita Mazzarella, responsabile della Ginecologia al Santa Maria Hospital di Bari. «In Italia si registrano ogni anno oltre 5.400 nuove diagnosi e più di 52.000 donne convivono con la malattia. La sopravvivenza a cinque anni resta intorno al 43%, molto lontana da quella di altre neoplasie femminili. Il motivo è che, in otto casi su dieci, la diagnosi arriva quando il tumore è già in fase avanzata».
Nelle sue fasi iniziali, infatti, il carcinoma ovarico tende a non dare segnali chiari. Quando compaiono, i sintomi sono sfumati e facilmente attribuiti ad altri disturbi: gonfiore addominale, sazietà precoce, dolore pelvico o alterazioni dell’alvo. «Per il tumore al seno abbiamo la mammografia e per quello del collo dell’utero il Pap test e l’HPV test», osserva l’esperta. «Per l’ovaio, invece, non esiste ancora un programma di screening che abbia dimostrato di ridurre la mortalità nella popolazione generale. Né il CA-125 né l’ecografia transvaginale, utilizzati singolarmente o in combinazione, hanno raggiunto questo obiettivo».
È proprio qui che potrebbe inserirsi la novità emersa dallo studio americano. L’aspetto più interessante non è soltanto la possibilità di individuare il tumore prima della diagnosi tradizionale, ma quella di riconoscere le alterazioni cellulari che ne preparano la comparsa. In altre parole, non cercare la malattia quando è già presente, ma intercettare i segnali biologici che ne annunciano l’arrivo.
Il punto di partenza: il tumore può nascere nelle tube di Falloppio
Per anni il carcinoma ovarico è stato considerato una malattia che prendeva origine direttamente nelle ovaie. Le ricerche degli ultimi anni hanno però cambiato questa prospettiva. «Oggi sappiamo che almeno una delle forme più aggressive, il carcinoma sieroso di alto grado, può svilupparsi inizialmente nelle tube di Falloppio», descrive la dottoressa Mazzarella. È qui che possono comparire minuscole alterazioni cellulari chiamate STIC (carcinoma sieroso intraepiteliale tubarico). Si tratta di lesioni precancerose considerate da molti esperti il primo anello della catena che può portare allo sviluppo del tumore. Si tratta di una sorta di “fase zero” della malattia, che può precedere anche di anni la comparsa di un carcinoma invasivo.
Il problema è che queste lesioni sono praticamente invisibili. Non provocano sintomi, sono estremamente piccole e sfuggono agli esami diagnostici oggi disponibili. Per questo motivo, nella maggior parte dei casi vengono identificate solo in modo retrospettivo, dopo un intervento chirurgico e attraverso l’analisi al microscopio dei tessuti asportati.
«Spesso le STIC sono riscontrate nelle donne portatrici di mutazioni dei geni BRCA che si sottopongono alla rimozione preventiva di tube e ovaie per ridurre il rischio di tumore», precisa l’esperta. Ed è proprio questa fase silenziosa e ancora invisibile della malattia che i ricercatori dell’Hoag Family Cancer Institute hanno cercato di intercettare attraverso un semplice prelievo di sangue.
La molecola Tu-Stroma: una spia biologica nel sangue
Al centro della scoperta c’è una molecola di RNA non codificante chiamata Tu-Stroma. È l’abbreviazione di “tumor-to-stroma”, cioè “dal tumore allo stroma”, il tessuto di sostegno che circonda le cellule. Secondo i ricercatori, questa molecola contribuisce a creare un ambiente favorevole alla crescita del tumore, intervenendo molto prima che la malattia diventi evidente.
«Tu-Stroma non produce proteine, ma agisce come una sorta di regolatore biologico», spiega la dottoressa Mazzarella. «Le cellule tumorali la rilasciano all’interno di minuscole vescicole, chiamate esosomi, che funzionano come veri e propri messaggeri e trasportano informazioni alle cellule circostanti».
Per capire perché questo meccanismo sia così importante bisogna fare un passo indietro. Le cellule del nostro organismo sono impegnate in una continua forma di controllo reciproco: quelle più sane ed efficienti tendono a prevalere su quelle meno funzionali, che vengono eliminate. Questo processo, noto come competizione cellulare, aiuta i tessuti a mantenersi in salute.
Uno dei protagonisti di questo sistema è il gene Flower, che agisce come una sorta di carta d’identità biologica. Attraverso diverse versioni della stessa proteina, il gene segnala alle cellule vicine il proprio stato di salute: alcune varianti indicano cellule “vincenti”, altre cellule “perdenti”. Normalmente, quelle meno efficienti vengono progressivamente eliminate.
Il problema è che il tumore riesce a truccare le regole del gioco. Come dimostrato dallo stesso gruppo di ricerca in un precedente studio pubblicato su Nature Biotechnology nel 2024, Tu-Stroma raggiunge i fibroblasti, le cellule che costituiscono il tessuto di supporto, e ne altera il comportamento attraverso meccanismi epigenetici. Il risultato è che le cellule sane iniziano a esprimere i segnali associati alle cellule “perdenti”, mentre quelle tumorali mantengono il profilo delle cellule “vincenti”.
«In questo modo il tessuto circostante diventa progressivamente meno capace di contrastare la crescita tumorale», evidenzia l’esperta. «È come se le cellule sane venissero spinte ad arretrare, lasciando sempre più spazio a quelle malate. Ed è proprio questa attività biologica, rilevabile attraverso la presenza di Tu-Stroma nel sangue, che potrebbe trasformarsi in un prezioso campanello d’allarme molto prima della comparsa del tumore clinicamente evidente».
I risultati: sensibilità del 92,3% e specificità del 98,2%
I ricercatori hanno individuato Tu-Stroma all’interno delle vescicole extracellulari, minuscole strutture che circolano nel sangue trasportando informazioni tra le cellule. Poiché queste “navette biologiche” riflettono ciò che accade nei tessuti da cui provengono, possono offrire una preziosa finestra su processi che oggi sfuggono agli strumenti diagnostici tradizionali.
È proprio analizzando queste vescicole che il team ha osservato un dato particolarmente interessante: livelli elevati di Tu-Stroma erano associati sia alle lesioni precancerose STIC sia alle forme più precoci di carcinoma sieroso di alto grado. Il biomarcatore, insomma, sembrava segnalare la presenza delle prime alterazioni cellulari ancora prima che il tumore diventasse clinicamente evidente.
I numeri dello studio rafforzano questa ipotesi. «Tu-Stroma è riuscito a identificare il 92,3% delle donne con lesioni STIC e a classificare correttamente come sane il 98,2% delle partecipanti del gruppo di controllo», quantifica la dottoressa Mazzarella. «Risultati che, almeno in questa fase della ricerca, superano quelli del CA125, il principale marcatore utilizzato oggi nella pratica clinica per il tumore ovarico».
Possibile svolta per le donne geneticamente predisposte
Se confermati da studi più ampi, i risultati potrebbero avere implicazioni particolarmente importanti per le donne portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2, associate a un rischio significativamente più elevato di sviluppare un tumore ovarico nel corso della vita.
«Per queste pazienti la prevenzione è spesso un equilibrio delicato tra protezione e qualità della vita», commenta l’esperta. «Attualmente una delle strategie più efficaci per ridurre il rischio consiste nella rimozione preventiva di tube e ovaie, un intervento che può abbattere in modo significativo la probabilità di sviluppare la malattia ma che comporta conseguenze importanti, soprattutto se eseguito prima della menopausa. Oltre alla perdita della fertilità, infatti, determina una menopausa chirurgica con ripercussioni sull’assetto ormonale, sulla salute ossea, cardiovascolare e sul benessere generale».
È in questo scenario che un biomarcatore come Tu-Stroma potrebbe fare la differenza. La possibilità di rilevare nel sangue i segnali delle primissime trasformazioni cellulari consentirebbe infatti di aggiungere un’informazione biologica concreta a valutazioni che oggi si basano soprattutto sul rischio genetico e sulla storia personale e familiare della paziente.
«Potremmo passare da una stima del rischio a una fotografia più precisa di ciò che sta accadendo in quel momento nei tessuti», conclude la dottoressa Mazzarella. «Un approccio che, almeno in prospettiva, potrebbe aiutare a personalizzare il monitoraggio, affinare i tempi degli interventi preventivi e rendere più consapevoli decisioni spesso complesse e cariche di conseguenze. Naturalmente è ancora troppo presto per parlare di un test pronto per la pratica clinica. Prima di arrivare negli ambulatori saranno necessari ulteriori studi e conferme indipendenti. Ma la direzione è chiara: non limitarsi a identificare chi è a rischio, bensì intercettare i primi segnali biologici della malattia quando il tumore non si è ancora manifestato».