Uno studio pubblicato su Clinical Cancer Research, rivista ufficiale dell’American Association for Cancer Research (AACR), apre nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi biologici che determinano l’aggressività del tumore del pancreas. La ricerca, coordinata da Luigi Laghi, professore ordinario di Gastroenterologia e direttore della Scuola di Specializzazione in malattie dell’apparato digerente dell’Università di Parma, è stata condotta in collaborazione con l’IRCCS Istituto Clinico Humanitas e con il gruppo di ricerca guidato dall’immunologa Paola Cappello dell’Università di Torino.
Al centro dell’indagine c’è H63D, una variante del gene HFE, localizzato sul cromosoma 6 e coinvolto nella regolazione del metabolismo del ferro. I risultati indicano che questa variante potrebbe influenzare non tanto la comparsa della malattia, quanto il suo decorso, associandosi a una maggiore aggressività della neoplasia. Lo studio mette così in evidenza un possibile legame tra il patrimonio genetico dell’individuo e il comportamento del tumore.
Il paradosso rivelato dalla ricerca
L’analisi dei dati di quasi 800 pazienti ha rivelato un apparente paradosso: nei portatori della variante H63D, il tumore risulta più frequentemente diagnosticato in una fase in cui è ancora possibile intervenire chirurgicamente, ma si associa anche a un rischio più elevato di recidiva precoce. La possibilità di operare la neoplasia, dunque, non si traduce necessariamente in una prognosi migliore: a incidere sull’evoluzione della malattia potrebbe essere anche la sua aggressività biologica.
«Non si tratta soltanto di una diversa modalità di presentazione della malattia, ma di caratteristiche biologiche che sembrano condizionarne l’evoluzione», spiega il professor Laghi. «Questo ci porta a considerare il tumore del pancreas non come una realtà uniforme, ma come una malattia che può presentare forme biologicamente diverse e che, in prospettiva, potrebbero richiedere strategie terapeutiche differenziate».
La variante H63D non causa il tumore, ma può modificarne il decorso
Essere portatori della variante H63D non significa avere una maggiore probabilità di sviluppare un tumore del pancreas. Non si tratta, infatti, di un fattore di rischio aumentato per la malattia, ma di un possibile fattore modificatore del suo decorso, in grado di influenzarne l’evoluzione una volta che il tumore si è sviluppato.
«Parliamo di una caratteristica genetica costituzionale, presente nell’individuo e relativamente frequente nella popolazione italiana», precisa il professor Laghi. «Nei nostri studi abbiamo osservato un’associazione con la cosiddetta transizione epitelio-mesenchimale, un processo attraverso il quale le cellule tumorali modificano le proprie caratteristiche, diventano più mobili e meno legate alla struttura del tessuto d’origine, acquisendo potenzialmente una maggiore capacità di diffondersi nell’organismo. Resta però da chiarire attraverso quali meccanismi la variante H63D possa favorire l’attivazione di questo processo».
Il modello animale rafforza i risultati osservati nell’uomo
Un contributo importante allo studio è arrivato dalla collaborazione con il gruppo guidato da Paola Cappello dell’Università di Torino, specializzato nello sviluppo e nello studio di modelli animali del tumore del pancreas. «Questi modelli consentono di osservare i meccanismi della malattia in condizioni sperimentali controllate, limitando almeno in parte le variabili che, nell’uomo, possono influenzare i tempi della diagnosi e l’evoluzione clinica», sottolinea il professor Laghi. I risultati ottenuti nei modelli sperimentali offrono così un ulteriore elemento a sostegno delle osservazioni cliniche, pur rendendo necessari altri studi per chiarire i meccanismi coinvolti.
Quali ricadute potrebbe avere questa scoperta per i pazienti? Al momento, le evidenze non sono sufficienti per utilizzare la variante H63D nella scelta delle terapie, per stabilire se ricorrere alla chirurgia o per modificare i percorsi di cura. Il suo potenziale interesse risiede soprattutto nella possibilità di contribuire, in futuro, a una classificazione più precisa delle diverse forme di tumore pancreatico e dei meccanismi biologici che ne condizionano l’evoluzione.
«Non possiamo limitarci a dire che un paziente ha un tumore del pancreas e fermarci lì», osserva Laghi. «Dobbiamo capire quali meccanismi ne sostengono la crescita, quali ne favoriscono la diffusione e quali potrebbero diventare bersagli di una terapia specifica. È in questa direzione che si muove la medicina personalizzata: comprendere le caratteristiche biologiche della malattia per individuare, quando possibile, trattamenti sempre più mirati».
Perché non basta colpire un solo bersaglio
Una delle principali difficoltà nel trattamento del tumore del pancreas è la sua eterogeneità biologica e la capacità delle cellule tumorali di adattarsi alle terapie. All’interno della stessa neoplasia possono coesistere popolazioni cellulari con caratteristiche molecolari differenti e alcune possono sviluppare meccanismi di resistenza, riducendo nel tempo l’efficacia dei trattamenti.
«È necessario superare una visione troppo semplice della terapia mirata, secondo cui individuare una singola alterazione sarebbe sufficiente a controllare la malattia», osserva il professor Laghi. «Un tumore può contenere popolazioni cellulari diverse, che non dipendono tutte dagli stessi meccanismi. Se interveniamo su un solo bersaglio, le cellule che utilizzano altre vie per sopravvivere possono continuare a proliferare o diventare predominanti. Per questo, in una malattia complessa come il tumore del pancreas, sarà importante studiare strategie capaci di agire su più meccanismi contemporaneamente».
In questo quadro si inserisce l’interesse per la transizione epitelio-mesenchimale e per i processi molecolari che potrebbero essere associati alla variante H63D. Se ulteriori studi ne confermeranno il ruolo nella progressione della malattia, questi meccanismi potranno essere approfonditi come possibili bersagli terapeutici, anche nell’ambito di approcci combinati. Si tratta, tuttavia, di una prospettiva di ricerca: saranno necessarie nuove evidenze per stabilire se e come queste conoscenze potranno tradursi in trattamenti più efficaci per i pazienti.
Diagnosi precoce: quali prospettive per il futuro
Individuare il tumore del pancreas prima che raggiunga uno stadio avanzato resta una delle sfide più difficili della ricerca oncologica. Per la popolazione generale a rischio medio, infatti, non esiste uno screening generalizzato di comprovata efficacia, che peraltro non è reso possibile dalla bassa frequenza di malattia. I sintomi iniziali sono spesso vaghi e poco specifici, mentre riconoscere la malattia quando è ancora circoscritta al pancreas è particolarmente difficile. Da qui l’esigenza di sviluppare strumenti in grado di intercettare segnali precoci e rendere la diagnosi più tempestiva.
Tra le strategie studiate ci sono le biopsie liquide, test che analizzano campioni di sangue per individuare eventuali tracce riconducibili al tumore, come frammenti di DNA tumorale o altri biomarcatori. «L’obiettivo è individuare segnali biologici della malattia prima che possa essere riconosciuta con gli strumenti diagnostici convenzionali», spiega il professor Laghi. «Siamo però in un campo ancora in evoluzione: la sensibilità e la specificità dei test, così come la loro effettiva utilità nella pratica clinica, devono essere dimostrate attraverso studi rigorosi».
Una prospettiva è integrare più informazioni, dalle caratteristiche cliniche alle variazioni dei livelli di glicemia, fino ai biomarcatori e ai dati genetici, quando supportati da evidenze scientifiche. Incrociare questi elementi potrebbe aiutare a individuare con maggiore precisione le persone per le quali sono indicati ulteriori approfondimenti. «L’obiettivo non è sottoporre indiscriminatamente la popolazione a nuovi esami, ma riconoscere tempestivamente i profili che meritano un’attenzione diagnostica mirata», conclude l’esperto. «Una prospettiva ancora da validare, ma centrale nella ricerca di strumenti più efficaci contro una malattia che, troppo spesso, viene individuata quando le possibilità di cura sono già limitate».