EMTRICITABINA TEN ARI30CPR FL

Trattamento dell’infezione da HIV-1: Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento dell’infezione da HIV-1 negli adulti (vedere paragrafo 5.1). Profilassi pre-esposizione (PrEP): Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Poichè Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con emtricitabina e tenofovir disoproxil. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. La farmacocinetica dello stato stazionario di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente. Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediato da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso. Uso concomitante non raccomandato Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil. Didanosina: La somministrazione concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la somministrazione concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali somministrati in concomitanza. L’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni Le interazioni tra Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo o i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella Tabella 2 di seguito riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza del 90% sono riportati tra parentesi. Table 2: Interazioni tra i singoli componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)	Raccomandazione relativa alla somministrazione concomitante con Emtricitabina 200 mg, Tenofovir disoproxil 245 mg
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 25% (↓ 42 a ↓ 3)
	Cmax: ↓ 28% (↓ 50 a ↑ 5)
	Cmin: ↓ 26% (↓ 46 a ↑ 10)
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 37%
	Cmax: ↑ 34%
	Cmin: ↑ 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 22%
	Cmin: ↑ 37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 32% (↑ 25 a ↑ 38)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51% (↑ 37 a ↑ 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata
Inibitori Nucleosidici della Trascrittasi Inversa (NRTIs)
Didanosina/Tenofovir disoproxil	La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un significativo decremento della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina somministrata in concomitanza con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV.	Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lamivudina/Tenofovir disoproxil	Lamivudina:	Lamivudina e emtricitabina/tenofovir non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 3% (↓ 8% a ↑ 15)
	Cmax: ↓ 24% (↓ 44 a ↓ 12)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 4% (↓ 15 a ↑ 8)
	Cmax: ↑ 102% (↓ 96 a ↑ 108)
	Cmin: NC
Efavirenz/Tenofovir disoproxil	Efavirenz:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 4% (↓ 7 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 2)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 1% (↓ 8 a ↑ 6)
	Cmax: ↑ 7% (↓ 6 a ↑ 22)
	Cmin: NC
ANTI-INFETTIVI
Agenti antivirali del virus dell’epatite B (HBV)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil	Adefovir dipivoxil:	Adefovir dipivoxil e emtricitabina/tenofovir non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 11% (↓ 14 a ↓ 7)
	Cmax: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 0)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 2% (↓ 5 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 1% (↓ 7 a ↑ 6)
	Cmin: NC
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	Le elevate concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 96% (↑ 74 a ↑ 121)
	Cmax: ↑ 68% (↑ 54 a ↑ 84)
	Cmin: ↑ 118% (↑ 91 a ↑ 150)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 42% (↑ 34 a ↑ 49)
	Atazanavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 63% (↑ 45 a ↑ 84)
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 45% (↑ 27 a ↑ 64)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 47% (↑ 37 a ↑ 58)
	Cmin: ↑ 47% (↑ 38 a ↑ 57)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	Le elevate concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↓ 27% (↓ 35 a ↓ 18)
	Cmax: ↓ 37% (↓ 48 a ↓ 25)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Darunavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 48% (↑ 34 to ↑ 63)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 50% (↑ 42 a ↑ 59)
	Cmax: ↑ 64% (↑ 54 a ↑ 74)
	Cmin: ↑ 59% (↑ 49 a ↑ 70)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 34% (↓ 41 a ↓ 25)
	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 a ↑ 25)
	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 a ↑ 24)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123)
	Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104)
	Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Rilpivirine:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 40% (↑ 31 a ↑ 50)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 91% (↑ 74 a ↑ 110)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 19% (↓ 40 a ↑ 10)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 23% (↓ 30 a ↑ 16)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 25% (↑ 8 a ↑ 45)
	Cmin: ↔
Ribavirina/Tenofovir disoproxil	Ribavirina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ribavirina.
	AUC: ↑ 26% (↑ 20 a ↑ 32)
	Cmax: ↓ 5% (↓ 11 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Agenti antivirali dell’herpes virus
Famciclovir/Emtricitabina	Famciclovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famciclovir.
	AUC: ↓ 9% (↓ 16 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 7% (↓ 22 a ↑ 11)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (↓ 20 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Antimicobatterici
Rifampicina/Tenofovir disoproxil	Tenofovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 12% (↓ 16 a ↓ 8)
	Cmax: ↓ 16% (↓ 22 a ↓ 10)
	Cmin: ↓ 15% (↓ 12 a ↓ 9)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/Etinil estradiolo/ Tenofovir disoproxil	Norgestimato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo.
	AUC: ↓ 4% (↓ 32 a ↑ 34)
	Cmax: ↓ 5% (↓ 27 a ↑ 24)
	Cmin: NC
	Etinil estradiolo:
	AUC: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 6% (↓ 13 a ↑ 0)
	Cmin: ↓ 2% (↓ 9 a ↑ 6)
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina	Tacrolimus:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tacrolimus.
	AUC: ↑ 4% (↓ 3 a ↑ 11)
	Cmax: ↑ 3% (↓ 3 a ↑ 9)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 5% (↓ 9 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (↓ 17 a ↓ 5)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 6% (↓ 1 a ↑ 13)
	Cmax: ↑13% (↑ 1 a ↑ 27)
	Cmin: NC
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/Tenofovir disoproxil	Metadone:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone.
	AUC: ↑ 5% (↓ 2 a ↑ 13)
	Cmax: ↑ 5% (↓ 3 a ↑ 14)
	Cmin: NC

NC = non calcolato ¹ Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sfalsata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili. ² Il metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 291 mg di tenofovir disoproxil fosfato o 136 mg di tenofovir). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 12,96 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

Posologia

Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia Trattamento o prevenzione dell’HIV negli adulti: una compressa, una volta al giorno. Per il trattamento dell’infezione da HIV-1sono disponibili formulazioni distinte di emtricitabina e tenofovir disoproxil, nel caso in cui si rendesse necessaria l’interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Se si dimentica una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, la dose dimenticata deve essere assunta al più presto e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se si dimentica una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se si manifesta vomito entro 1 ora dall’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo, deve essere assunta un’altra compressa. Se si manifesta vomito oltre 1 ora dopo l’assunzione della compressa, non deve essere assunta una seconda dose. Popolazioni speciali Pazienti anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l’esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) <80 ml/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1. Tabella 1: Posologia raccomandata per i soggetti con compromissione renale

	Trattamento dell’infezione da HIV-1	Profilassi pre-esposizione
Danno renale lieve (CrCl 50-80 ml/min)	Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di emtricitabina e tenofovir (vedere paragrafo 4.4).	Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione di emtricitabina e tenofovir una volta al giorno in soggetti senza infezione da HIV-1 con CrCl compresa tra 60 e 80 ml/min. L’uso di emtricitabina e tenofovir non è raccomandato in soggetti senza infezione da HIV-1 con CrCl < 60 ml/min in quanto non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Danno renale moderato (CrCl 30-49 ml/min)	La somministrazione di emtricitabina e tenofovir ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola con emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti senza infezione da HIV con diversi livelli di danno renale (vedere paragrafo 4.4).	L’uso di emtricitabina e tenofovir non è raccomandato in questa popolazione.
Danno renale grave (CrCl <30ml/min) e pazienti in emodialisi	L’uso di emtricitabina e tenofovir non è raccomandato in quanto l’appropriata riduzione della dose non può essere ottenuta con le compresse in combinazione.	L’uso di emtricitabina e tenofovir non è raccomandato in questa popolazione.

Compromissione epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini con età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Somministrazione orale. È preferibile assumere Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo con il cibo. Le compresse possono essere frantumate in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Avvertenze e precauzioni

Generali Trasmissione dell’HIV: Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1). Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 Emtricitabina e tenofovir disoproxil non è sempre efficace nel prevenire la contrazione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con emtricitabina/tenofovir disoproxil non è noto. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’infezione da HIV-1 (ad es. uso costante e corretto del profilattico, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse). Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata: Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrazione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo emtricitabina e tenofovir disoproxil, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1. Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione. Importanza dell’aderenza al trattamento: Ai soggetti senza infezione da HIV-1 deve essere consigliato di aderire strettamente alla posologia raccomandata di emtricitabina e tenofovir disoproxil. L’efficacia di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo nella riduzione del rischio di contrarre HIV-1 è fortemente correlata all’adesione al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue. Pazienti con infezione da virus dell’epatite B o C I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti coinfetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV). La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la PrEP in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Vedere anche di seguito Uso con ledipasvir e sofosbuvir. Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica. Nei pazienti con infezione da HBV, l’interruzione della terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti con infezione da HBV, che interrompono la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesto un aggiustamento della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessario un aggiustamento della dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con infezione da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento. Effetti renali Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti. Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi. Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale. Vedere anche quanto sotto riportato in Somministrazione concomitante di altri medicinali . Pazienti con infezione da HIV-1: Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in qualsiasi paziente che assume emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Occorre considerare la possibilità di interrompereil trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con clearance della creatinina diminuita ad un valore < 50 ml/min o diminuzione del fosfato sierico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere considerato anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. La sicurezza renale con emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti con infezione da HIV-1 con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con infezione da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2).Pertanto, è necessario valutare accuratamente il rapporto rischio-beneficio quando emtricitabina e tenofovir disoproxil vengono utilizzati nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione della dose non può essere ottenuta con le compresse in associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la PrEP: Emtricitabina e tenofovir non sono stati studiati in soggetti senza infezione da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 ml/min in ciascun paziente che assume emtricitabina e tenofovir per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con emtricitabina e tenofovir in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min o con decrementi del fosfato sierico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Infezione da HIV-1: In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144^a settimana. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96^a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la PrEP: In studi clinici su soggetti senza infezione da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state tra -0,4% e 1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere negli uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina e tenofovir (n=247) rispetto a placebo (n=251). Peso e parametri metabolici Un aumento del peso e dei livelli di lipidi nel sangue e glucosio potrebbero verificarsi durante la terapia antiretrovirale. Tali cambiamenti possono essere correlati in parte al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi e del glucosio nel sangue si deve far riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare la funzione mitocondriale in misura variabile, il che è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste sono state attribuite principalmente al trattamento con regime contenente zidovudina. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia) e disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se questi disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere presi in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenta manifestazioni cliniche gravi di eziologia sconosciuta, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, laddove ritenuto necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono emtricitabina e tenofovir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono rimanere sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Somministrazione concomitante di altri medicinali L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, la funzione renale deve essere controllata settimanalmente. Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se emtricitabina e tenofovir disoproxil vengono somministrati congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con infezione da HIV-1 con fattori di rischio renali, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil. Uso con ledipasvir e sofosbuvir È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime terapeutico anti-HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando somministrato in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Occorre considerare i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione concomitante, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir in concomitanza con tenofovir disoproxil e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina La somministrazione concomitante non è raccomandata perché causa un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata a una riduzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che aumenta i livelli di didanosina fosforilata (cioè attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina somministrata in concomitanza con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate. Triplice terapia nucleosidica È stata osservata un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze in pazienti con infezione da HIV-1 in cui tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina ed abacavir, così come a lamivudina e didanosina, somministrati una volta al giorno. Vi è una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due agenti. Pertanto, gli stessi problemi si possono osservare se emtricitabina e tenofovir disoproxil sono somministrati con un terzo analogo nucleosidico. Anziani Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani di età superiore a 65 anni è più probabile che la funzione renale sia ridotta, pertanto la somministrazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela. Eccipienti Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 46 mg di fosfato per compressa. Questo deve esser tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di fosfato.

Interazioni

Poichè Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con emtricitabina e tenofovir disoproxil. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. La farmacocinetica dello stato stazionario di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente. Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediato da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso. Uso concomitante non raccomandato Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil. Didanosina: La somministrazione concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la somministrazione concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali somministrati in concomitanza. L’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni Le interazioni tra Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo o i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella Tabella 2 di seguito riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza del 90% sono riportati tra parentesi. Table 2: Interazioni tra i singoli componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)	Raccomandazione relativa alla somministrazione concomitante con Emtricitabina 200 mg, Tenofovir disoproxil 245 mg
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 25% (↓ 42 a ↓ 3)
	Cmax: ↓ 28% (↓ 50 a ↑ 5)
	Cmin: ↓ 26% (↓ 46 a ↑ 10)
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 37%
	Cmax: ↑ 34%
	Cmin: ↑ 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 22%
	Cmin: ↑ 37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir:	Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 32% (↑ 25 a ↑ 38)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51% (↑ 37 a ↑ 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata
Inibitori Nucleosidici della Trascrittasi Inversa (NRTIs)
Didanosina/Tenofovir disoproxil	La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un significativo decremento della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina somministrata in concomitanza con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV.	Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lamivudina/Tenofovir disoproxil	Lamivudina:	Lamivudina e emtricitabina/tenofovir non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 3% (↓ 8% a ↑ 15)
	Cmax: ↓ 24% (↓ 44 a ↓ 12)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 4% (↓ 15 a ↑ 8)
	Cmax: ↑ 102% (↓ 96 a ↑ 108)
	Cmin: NC
Efavirenz/Tenofovir disoproxil	Efavirenz:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 4% (↓ 7 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 2)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 1% (↓ 8 a ↑ 6)
	Cmax: ↑ 7% (↓ 6 a ↑ 22)
	Cmin: NC
ANTI-INFETTIVI
Agenti antivirali del virus dell’epatite B (HBV)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil	Adefovir dipivoxil:	Adefovir dipivoxil e emtricitabina/tenofovir non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 11% (↓ 14 a ↓ 7)
	Cmax: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 0)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↓ 2% (↓ 5 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 1% (↓ 7 a ↑ 6)
	Cmin: NC
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	Le elevate concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 96% (↑ 74 a ↑ 121)
	Cmax: ↑ 68% (↑ 54 a ↑ 84)
	Cmin: ↑ 118% (↑ 91 a ↑ 150)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 42% (↑ 34 a ↑ 49)
	Atazanavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 63% (↑ 45 a ↑ 84)
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 45% (↑ 27 a ↑ 64)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 47% (↑ 37 a ↑ 58)
	Cmin: ↑ 47% (↑ 38 a ↑ 57)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir:	Le elevate concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↓ 27% (↓ 35 a ↓ 18)
	Cmax: ↓ 37% (↓ 48 a ↓ 25)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Darunavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Ritonavir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 48% (↑ 34 to ↑ 63)
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 50% (↑ 42 a ↑ 59)
	Cmax: ↑ 64% (↑ 54 a ↑ 74)
	Cmin: ↑ 59% (↑ 49 a ↑ 70)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↓ 34% (↓ 41 a ↓ 25)
	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 a ↑ 25)
	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 a ↑ 24)
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123)
	Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104)
	Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Rilpivirine:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 40% (↑ 31 a ↑ 50)
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 91% (↑ 74 a ↑ 110)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 19% (↓ 40 a ↑ 10)
	GS-331007²:
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 23% (↓ 30 a ↑ 16)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Cmin: ↔
	Tenofovir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 25% (↑ 8 a ↑ 45)
	Cmin: ↔
Ribavirina/Tenofovir disoproxil	Ribavirina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ribavirina.
	AUC: ↑ 26% (↑ 20 a ↑ 32)
	Cmax: ↓ 5% (↓ 11 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Agenti antivirali dell’herpes virus
Famciclovir/Emtricitabina	Famciclovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famciclovir.
	AUC: ↓ 9% (↓ 16 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 7% (↓ 22 a ↑ 11)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (↓ 20 a ↑ 1)
	Cmin: NC
Antimicobatterici
Rifampicina/Tenofovir disoproxil	Tenofovir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 12% (↓ 16 a ↓ 8)
	Cmax: ↓ 16% (↓ 22 a ↓ 10)
	Cmin: ↓ 15% (↓ 12 a ↓ 9)
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/Etinil estradiolo/ Tenofovir disoproxil	Norgestimato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo.
	AUC: ↓ 4% (↓ 32 a ↑ 34)
	Cmax: ↓ 5% (↓ 27 a ↑ 24)
	Cmin: NC
	Etinil estradiolo:
	AUC: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 0)
	Cmax: ↓ 6% (↓ 13 a ↑ 0)
	Cmin: ↓ 2% (↓ 9 a ↑ 6)
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina	Tacrolimus:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tacrolimus.
	AUC: ↑ 4% (↓ 3 a ↑ 11)
	Cmax: ↑ 3% (↓ 3 a ↑ 9)
	Cmin: NC
	Emtricitabina:
	AUC: ↓ 5% (↓ 9 a ↓ 1)
	Cmax: ↓ 11% (↓ 17 a ↓ 5)
	Cmin: NC
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 6% (↓ 1 a ↑ 13)
	Cmax: ↑13% (↑ 1 a ↑ 27)
	Cmin: NC
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/Tenofovir disoproxil	Metadone:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone.
	AUC: ↑ 5% (↓ 2 a ↑ 13)
	Cmax: ↑ 5% (↓ 3 a ↑ 14)
	Cmin: NC

NC = non calcolato ¹ Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sfalsata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili. ² Il metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali. Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse a emtricitabina e tenofovir nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti senza infezione da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo emtricitabina e tenofovir nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di emtricitabina/tenofovir, in pazienti con infezione da HIV-1 sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivise secondo la classificazione per sistemi, organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabella 3: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di emtricitabina e tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune:	neutropenia
Non comune:	anemia²
Disturbi del sistema immunitario:
Comune:	reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:		ipofosfatemia¹
Comune:	iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune:		ipocaliemia¹
Raro:		acidosi lattica²
Disturbi psichiatrici:
Comune:	insonnia, sogni anormali
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	cefalea	capogiri
Comune:	capogiri	cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	diarrea, nausea	diarrea, vomito, nausea
Comune:	aumento dell’amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolori addominali, dispepsia	dolori addominali, distensione addominale, flatulenza
Non comune:		pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune:	aumento dell’aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell’alanina aminotransferase (ALT) nel siero, hyperbilirubinaemia	aumento delle transaminasi
Raro:		steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:		eruzione cutanea
Comune:	eruzione vescico-bollosa, esantema pustoloso, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)²
Non commune:	angioedema³
Raro:		angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	creatinchinasi elevata
Non comune:		rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹
Raro:		osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia¹
Patologie renali e urinarie:
Non comune:		aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi
Raro:		insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)³, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:		astenia
Comune:	dolore, astenia

¹Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. ² Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina. ³ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319). Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione renale: Poiché emtricitabina e tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti con infezione da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con didanosina: La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatiti e acidosi lattica, talvolta fatali. Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Altre popolazioni speciali Soggetti con danno renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzione renale nei pazienti con danno renale trattati con emtricitabina e tenofovir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti con infezione da HIV nello studio GS-01-934 e co-infetti con HBV (n=13) o HCV (n=26) è risultato simile a quello osservato in pazienti con infezione da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV. Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere usato durante l’allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di emtricitabina e tenofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.