C’è un ormone che fino a pochi anni fa apparteneva quasi esclusivamente al vocabolario di endocrinologi e diabetologi ma che oggi è diventato una vera celebrità. Si chiama GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e la sua fama è cresciuta di pari passo con quella dei nuovi farmaci contro il diabete e l’obesità, fino a portare questa sigla fuori dagli ambulatori: sulle pagine dei giornali, nelle conversazioni quotidiane, persino nel linguaggio comune. Oggi GLP-1 richiama immediatamente parole come fame, sazietà, glicemia, metabolismo e peso corporeo.
Eppure la storia del GLP-1 comincia molto prima dei farmaci che lo hanno reso famoso. Non è stato inventato in laboratorio e non è nato per far dimagrire: è un ormone che il nostro organismo produce naturalmente quando il cibo arriva nel nostro intestino. Una sorta di messaggero che si attiva dopo il pasto e aiuta il corpo a gestire ciò che sta per accadere. Favorisce la risposta dell’insulina, contribuisce a mantenere sotto controllo la glicemia, rallenta lo svuotamento dello stomaco e invia al cervello segnali che aiutano a regolare fame e sazietà.
Tutto comincia nell’intestino
Il viaggio del GLP-1 inizia nell’intestino. «È qui che entrano in scena le cellule L, piccole strutture specializzate distribuite lungo il tratto gastrointestinale, particolarmente numerose nell’ileo e nel colon», spiega il dottor Salvatore A. De Cosmo, presidente nazionale dell’Associazione Medici Diabetologi e direttore dell’Unità Operativa di Medicina Interna ed Endocrinologia dell’IRCCS “Casa Sollievo della Sofferenza” di San Giovanni Rotondo, Foggia. «Il loro compito è intercettare ciò che arriva con il pasto: glucosio, grassi, proteine e altri nutrienti. Quando i nutrienti entrano nell’intestino, queste cellule ricevono il segnale e rispondono liberando GLP-1».
Da qui parte il messaggio diretto al pancreas. Il GLP-1 raggiunge le cellule beta, raccolte in piccoli gruppi chiamati isole di Langerhans e specializzate nella produzione di insulina. «Quando arriva il glucosio, il GLP-1 potenzia la risposta delle cellule beta, favorendo la liberazione di insulina», spiega l’esperto. In questo modo l’organismo si prepara a utilizzare il glucosio che sta entrando nel sangue e contribuisce a evitare che la glicemia salga eccessivamente dopo il pasto.
Non solo glicemia: il GLP-1 ha molti bersagli
Ma il GLP-1 non si ferma al pancreas. La ricerca ha mostrato che il suo raggio d’azione è molto più ampio. I suoi recettori, cioè le strutture che permettono alle cellule di “riconoscere” il segnale dell’ormone, sono presenti infatti in diversi organi e tessuti.
Tra questi c’è il cervello, dove il GLP-1 interviene nei meccanismi che regolano fame e sazietà. «Il suo segnale contribuisce a ridurre l’appetito e ad aumentare la sensazione di essere sazi», spiega il dottor De Cosmo. «È un meccanismo importante anche per capire perché i farmaci che ne imitano l’azione favoriscono la perdita di peso: non si tratta soltanto di mangiare meno per scelta, ma di percepire una minore necessità di mangiare».
Il GLP-1 agisce anche sullo stomaco, rallentandone lo svuotamento: il cibo passa più lentamente nell’intestino e la sensazione di pienezza può durare più a lungo. È un altro modo con cui l’ormone contribuisce a regolare la quantità di cibo che introduciamo, lavorando insieme ai segnali di fame e sazietà che arrivano al cervello.
«Con il progredire della ricerca abbiamo cominciato a osservare effetti importanti anche sul sistema cardiovascolare e sui reni», spiega De Cosmo. «Gli studi condotti con alcuni farmaci che agiscono come analoghi del GLP-1 hanno mostrato una riduzione di eventi cardiovascolari come infarto, ictus e morte cardiovascolare in persone con diabete di tipo 2 ad alto rischio. E sono emersi risultati interessanti anche sul fronte renale, con una minore progressione della malattia in specifiche categorie di pazienti».
Quando il GLP-1 naturale non è abbastanza
Ma se il nostro organismo produce già GLP-1, perché abbiamo bisogno di somministrarlo dall’esterno? Per capire il motivo bisogna guardare a ciò che accade nel diabete di tipo 2. In questa condizione, infatti, non è detto che il corpo produca molto meno GLP-1: è soprattutto la sua efficacia a risultare compromessa. Il pancreas può rispondere meno bene al segnale che arriva dall’ormone e, nello stesso tempo, può essere meno efficace anche il suo effetto sul glucagone, l’ormone che tende a far salire la glicemia e che viene fisiologicamente inibito dallo stesso GLP-1.
È qui che la farmacologia entra in scena. I farmaci che agiscono sul sistema del GLP-1 sono stati sviluppati proprio per superare questo limite. Imitano l’azione dell’ormone naturale e riescono a mantenerla molto più a lungo. In altre parole, non inventano un meccanismo estraneo al nostro organismo, ma potenziano e prolungano un segnale che il corpo conosce già. Per questo motivo questa classe di farmaci si chiama analoghi del GLP-1.
«Quello che facciamo con queste terapie è portare il sistema del GLP-1 a un livello di stimolazione maggiore e più prolungato», spiega il medico. «Il GLP-1 naturale, infatti, ha una durata d’azione molto breve, di pochi minuti. Le molecole sviluppate come farmaci sono state modificate proprio per agire più a lungo e poter quindi esercitare i loro effetti per molto più tempo».
È questa la chiave per capire la rivoluzione dei farmaci analoghi del GLP-1. Non si tratta di introdurre nel corpo qualcosa che non gli appartiene, ma di sfruttare, potenziare e prolungare un meccanismo biologico che esiste già. Da qui nasce una nuova generazione di terapie che, partendo dal controllo della glicemia, è arrivata a intervenire anche sull’appetito, sul peso e, in specifiche categorie di pazienti, sulla salute cardiovascolare e renale.
Dal diabete al peso: quando entrano in gioco i farmaci
Proprio la capacità di agire non solo sulla glicemia, ma anche sulla fame e sulla sazietà, ha aperto al GLP-1 una seconda strada, oltre alla cura del diabete: quella del trattamento dell’obesità. È un passaggio importante, perché significa intervenire su uno dei principali meccanismi biologici che regolano quanto mangiamo e, di conseguenza, sul peso corporeo.
Ma questi farmaci non vanno confusi con semplici prodotti “dimagranti” da utilizzare per perdere qualche chilo. Sono terapie destinate a persone con diabete di tipo 2 o obesità e, in determinate condizioni, con sovrappeso associato ad altri problemi di salute. La prescrizione, quindi, non dipende soltanto dal numero segnato sulla bilancia, ma dalla valutazione complessiva della persona e del suo quadro clinico.
Le indicazioni sono infatti precise. Per gli adulti, farmaci come semaglutide e tirzepatide possono essere utilizzati per la gestione del peso nelle persone con un indice di massa corporea, il cosiddetto BMI, pari o superiore a 30, cioè in presenza di obesità. Possono essere prescritti anche a chi ha un BMI compreso tra 27 e 30, quindi è in sovrappeso, quando sono presenti almeno una o più condizioni associate al peso, come diabete di tipo 2, pressione alta, alterazioni dei grassi nel sangue, apnee notturne o malattie cardiovascolari.
«L’obiettivo non è trattare il peso come un semplice problema estetico», sottolinea De Cosmo. «L’obesità è una malattia cronica. Quando si decide di utilizzare un farmaco, bisogna valutare il quadro complessivo della persona, le condizioni associate, gli eventuali altri trattamenti e i possibili effetti indesiderati. La terapia deve quindi essere prescritta e seguita dal medico».
Questi farmaci possono rendere più facile mangiare meno e mantenere nel tempo una riduzione dell’introito calorico, ma il loro utilizzo non prescinde dalle altre componenti della cura. Le indicazioni europee prevedono infatti che siano impiegati insieme a un’alimentazione a ridotto contenuto calorico e a una maggiore attività fisica.
Non tutti i farmaci anti-obesità sono uguali
C’è poi un altro aspetto da non trascurare: non tutti questi farmaci sono uguali. «Alcuni imitano direttamente l’azione del GLP-1 e si legano ai suoi recettori. Altri, come la tirzepatide, agiscono contemporaneamente su due sistemi ormonali, quello del GLP-1 e quello del GIP», precisa l’esperto. «Per questo non esiste una terapia uguale per tutti: la scelta del farmaco e della dose dipende dalle caratteristiche della persona, dall’obiettivo del trattamento e dalla risposta alla terapia».
E la cura non finisce con la prescrizione. Questi farmaci richiedono un percorso seguito dal medico, con controlli nel tempo e, quando necessario, un graduale adattamento della dose per trovare il giusto equilibrio tra efficacia e tollerabilità. L’obiettivo, infatti, non è semplicemente far scendere il peso sulla bilancia, ma ottenere un miglioramento della salute che possa essere mantenuto nel tempo.