Per milioni di persone con colesterolo e trigliceridi elevati, tenere sotto controllo i grassi nel sangue significa convivere con una terapia destinata a durare tutta la vita: farmaci da assumere ogni giorno, controlli periodici e la necessità di mantenere nel tempo una buona aderenza alle cure. Ma se invece fosse possibile ottenere risultati duraturi con una sola somministrazione?
È la prospettiva che emerge da uno studio appena pubblicato su Nature. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica avanzata di editing genetico per disattivare un gene coinvolto nella regolazione dei lipidi. Nei primati non umani, una singola dose del trattamento ha prodotto una riduzione significativa e persistente sia del colesterolo LDL, quello comunemente definito “cattivo”, sia dei trigliceridi.
Come funziona la terapia che punta al Dna
Al centro dello studio c’è ANGPTL3, un gene che svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo dei lipidi. «Da anni i ricercatori osservano che le persone che nascono con varianti genetiche in grado di ridurne o annullarne l’attività tendono ad avere un profilo lipidico più favorevole e un rischio cardiovascolare più basso», racconta il dottor Fabrizio Ugo, cardiologo, responsabile dell’Emodinamica presso l’Ospedale Sant’Andrea di Vercelli.
Partendo da questa evidenza, gli scienziati hanno scelto di intervenire direttamente sul gene, utilizzando una forma evoluta della tecnologia CRISPR, chiamata base editing. A differenza del tradizionale editing genetico, che taglia il Dna per modificarlo, questa tecnica agisce come un correttore di bozze molecolare: sostituisce una singola “lettera” del codice genetico con un’altra, senza spezzare il filamento.
Per comprenderne il funzionamento, possiamo immaginare il Dna come un enorme manuale di istruzioni. Il base editing interviene su una specifica lettera del testo, cambiandone il significato senza strappare o riscrivere intere pagine. Nel caso di ANGPTL3, la modifica introduce un segnale di stop prematuro, impedendo alla cellula di produrre una proteina funzionante.
L’innovazione principale: la durata
«Il trattamento viene veicolato al fegato attraverso nanoparticelle lipidiche, minuscoli involucri che trasportano gli strumenti necessari all’editing genetico direttamente nelle cellule bersaglio», descrive il dottor Ugo. «Una volta raggiunto il fegato, il sistema modifica il gene ANGPTL3 in una parte delle cellule epatiche, riducendo drasticamente la quantità della proteina circolante. Di conseguenza, viene meno una parte dell’azione regolatoria esercitata da questa proteina sul metabolismo delle lipoproteine, favorendo una riduzione dei trigliceridi e del colesterolo nel sangue».
La caratteristica più innovativa dell’approccio è la sua durata. Nei macachi, una singola infusione endovenosa della terapia a base di editing genetico ha ridotto di oltre il 90% i livelli della proteina ANGPTL3 circolante, un effetto rimasto evidente fino a tre anni dopo il trattamento. A questa riduzione si è accompagnato un calo del colesterolo LDL compreso tra il 40 e il 50% e dei trigliceridi tra il 50 e il 70%. Sono numeri particolarmente interessanti perché riguardano due tra i principali fattori di rischio per infarto, ictus e altre malattie cardiovascolari.
Dalla ricerca alla pratica clinica, la strada è ancora lunga
Nonostante i risultati incoraggianti, la possibilità di trattare il colesterolo alto con un’unica somministrazione di editing genetico è ancora lontana dalla pratica clinica. Inoltre resta da stabilire se lo stesso approccio possa garantire analoghi risultati anche nell’uomo e, soprattutto, con un profilo di sicurezza adeguato.
«La prospettiva è destinata a far discutere», conclude il dottor Ugo. «Passare da una terapia da assumere ogni giorno a un intervento capace di modificare una volta sola il meccanismo biologico alla base di un fattore di rischio cardiovascolare rappresenterebbe un cambiamento profondo nel modo di trattare le dislipidemie. Per ora siamo ancora nel campo della ricerca sperimentale, ma il principio apre uno scenario nuovo: non limitarsi a controllare periodicamente i livelli di colesterolo, ma intervenire direttamente sui meccanismi genetici che li regolano. La sfida, adesso, sarà trasformare questa possibilità in una terapia efficace, sicura e accessibile».