Per la prima volta, un vaccino terapeutico personalizzato a mRNA ha dato risultati positivi in uno studio clinico di fase 3 contro il cancro. Si tratta di Intismeran autogene, conosciuto anche come V940 o mRNA-4157 e somministrato insieme all’immunoterapia pembrolizumab.
Lo studio INTerpath-001 ha coinvolto 1.137 pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio, in stadio IIB-IV, che avevano già rimosso completamente il tumore con la chirurgia. E i risultati sono importanti: rispetto al solo pembrolizumab, la combinazione con il vaccino, sviluppato da Moderna e MSD (Merck), ha permesso ai pazienti di rimanere più a lungo liberi dalla malattia. E ha ridotto anche il rischio che il melanoma si diffondesse in altre parti del corpo. I dati, annunciati dalle due aziende, hanno raggiunto entrambi gli obiettivi principali previsti dallo studio, con una differenza considerata statisticamente significativa e clinicamente rilevante.
«È una notizia certamente importante. Da interpretare con attenzione», commenta il dottor Marco Rubatto, dermatologo presso il Ce.Me.Di. di Torino e l’Istituto Nazionale Oncologico Candiolo. «I risultati completi dello studio di fase 3 non sono ancora pubblicati e saranno presentati nei prossimi mesi in un congresso medico internazionale. Inoltre, non siamo di fronte a un vaccino disponibile per tutti i pazienti con melanoma né a un vaccino preventivo per le persone sane. Parliamo di una terapia adiuvante, cioè di un trattamento che si somministra dopo l’intervento chirurgico. L’obiettivo è eliminare o tenere sotto controllo eventuali cellule tumorali rimaste nell’organismo e, di conseguenza, ridurre il rischio che il melanoma possa tornare».
Un vaccino costruito sul singolo tumore
La grande novità di Intismeran autogene sta nella sua personalizzazione. Non esiste un vaccino identico per tutti i pazienti: ogni formulazione viene costruita a partire dalle caratteristiche del melanoma della singola persona. «Dopo l’intervento chirurgico, il tessuto tumorale viene analizzato e sequenziato per individuare le mutazioni presenti nelle cellule malate», descrive il dottor Rubatto. «In questo modo, si ottiene una sorta di “impronta digitale” molecolare del tumore, che permette di capire quali sono le caratteristiche che lo distinguono dalle cellule sane».
È proprio a partire da questa fotografia molecolare che si può costruire un’arma specifica per quel paziente, anziché utilizzare una terapia uguale per tutti. «Tra le numerose mutazioni individuate, alcune possono portare alla produzione di proteine anomale che il sistema immunitario è in grado di riconoscere come estranee», aggiunge l’esperto. Sono i cosiddetti neoantigeni, bersagli particolarmente interessanti perché derivano direttamente dalle alterazioni genetiche del tumore.
A questo punto entra in gioco l’intelligenza artificiale. Attraverso uno speciale algoritmo, le numerose mutazioni individuate nel tumore si analizzano per selezionare, tra tutte, fino a 34 neoantigeni ritenuti più promettenti. Si tratta di quelli che hanno maggiori probabilità di essere riconosciuti dal sistema immunitario e di provocare una risposta efficace contro le cellule tumorali.
Il risultato di questo processo è una singola sequenza di RNA messaggero che contiene le istruzioni necessarie per produrre i neoantigeni selezionati. «L’mRNA viene racchiuso in particelle lipidiche, una tecnologia simile a quella utilizzata nei vaccini a mRNA contro il Covid-19, e si somministra poi al paziente con un’iniezione intramuscolare», spiega il dottor Rubatto. «Una volta nell’organismo, queste istruzioni permettono al sistema immunitario di “imparare” a riconoscere con maggiore precisione le caratteristiche di quel melanoma. In questo modo i linfociti T possono essere preparati a individuare ed eventualmente attaccare anche quelle cellule tumorali residue che non sono visibili agli esami radiologici».
C’è un aspetto da chiarire: l’mRNA non entra nel nucleo per modificare il patrimonio genetico del paziente. Si tratta di un messaggio temporaneo che le cellule utilizzano per produrre le proteine necessarie a stimolare la risposta immunitaria e che viene successivamente degradato. La vera innovazione, dunque, non consiste nel modificare geneticamente il paziente, ma nel riuscire a fornire al suo sistema immunitario istruzioni estremamente precise, costruite sulla base dell’identità molecolare del suo stesso tumore.
Perché il vaccino è associato a pembrolizumab
Il vaccino personalizzato non agisce da solo. La strategia prevede, infatti, la sua associazione con pembrolizumab, un farmaco immunoterapico già utilizzato nel trattamento del melanoma. I due trattamenti intervengono sul sistema immunitario in modo diverso, ma complementare.
Per capire il meccanismo bisogna partire dai linfociti T, le cellule del sistema immunitario che possono riconoscere e attaccare quelle tumorali. Il loro funzionamento è regolato da alcuni meccanismi di controllo che servono a evitare una risposta immunitaria eccessiva e dannosa per l’organismo. Tra questi c’è la proteina PD-1, che può agire come una sorta di “freno” sull’attività dei linfociti.
Alcuni tumori riescono a sfruttare proprio questo meccanismo per sfuggire alle difese dell’organismo. Pembrolizumab è un anticorpo che blocca PD-1 e contribuisce così a rimuovere questo freno, permettendo ai linfociti T di mantenere più a lungo la loro attività contro le cellule tumorali.
«Il concetto alla base della combinazione è molto interessante perché i due trattamenti svolgono un lavoro diverso», spiega il dottor Rubatto. «Da una parte il vaccino personalizzato insegna al sistema immunitario a riconoscere in maniera molto precisa le caratteristiche di quel determinato melanoma. Dall’altra pembrolizumab interviene togliendo uno dei freni che normalmente limitano l’attività dei linfociti T. In sostanza, cerchiamo prima di indicare al sistema immunitario quale bersaglio deve riconoscere e contemporaneamente di permettergli di reagire in maniera più efficace contro quel bersaglio».
Che cosa ha dimostrato la fase 3 INTerpath-001
I risultati preliminari dello studio INTerpath-001 sono positivi su entrambi gli obiettivi principali: la combinazione di Intismeran autogene e pembrolizumab ha permesso ai pazienti di rimanere più a lungo liberi da recidiva e ha ridotto anche il rischio di sviluppare metastasi a distanza rispetto al solo pembrolizumab.
I dati completi non sono però ancora disponibili. Le aziende non hanno infatti comunicato l’entità precisa della riduzione del rischio né tutti i dettagli sui diversi gruppi di pazienti. Sarà quindi necessario attendere la presentazione e la pubblicazione dei risultati definitivi.
Anche sul fronte della sicurezza, i primi dati sono incoraggianti. «Le informazioni preliminari disponibili indicano un profilo di sicurezza della combinazione sostanzialmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti trattati con la sola immunoterapia», spiega il dottor Rubatto. «L’aggiunta del vaccino, quindi, non sembra aumentare in modo significativo il rischio di tossicità rispetto a quello che già conosciamo con l’immunoterapia tradizionale».
Questo non significa, però, che il trattamento sia privo di rischi o che possa essere utilizzato indistintamente in tutti i pazienti. Le principali cautele sono quelle già note per pembrolizumab e, più in generale, per le immunoterapie. «Bisogna prestare particolare attenzione, per esempio, ai pazienti che hanno ricevuto un trapianto d’organo, perché l’attivazione del sistema immunitario potrebbe favorire un rigetto, e a chi presenta alcune patologie infiammatorie preesistenti, che potrebbero aggravarsi», precisa l’esperto. «Per avere un quadro completo della sicurezza bisognerà comunque aspettare dati più maturi e un’esperienza più ampia nella pratica clinica».
La prospettiva non riguarda soltanto il melanoma. La stessa tecnologia è infatti in fase di sperimentazione anche in altri tumori, tra cui quelli del polmone, del rene e della vescica. L’idea è utilizzare, anche in questi casi, le caratteristiche molecolari specifiche di ogni tumore per costruire una risposta immunitaria mirata. Se i risultati saranno confermati, il melanoma potrebbe quindi rappresentare il primo passo verso un approccio più ampio alla terapia oncologica personalizzata.
La vera sfida: trasformare un farmaco “su misura” in una terapia per migliaia di persone
Prima che questo vaccino possa arrivare nella pratica clinica bisognerà superare ancora alcuni passaggi. Serviranno le valutazioni delle autorità regolatorie, dalla FDA negli Stati Uniti all’EMA in Europa e quindi all’AIFA in Italia, oltre alla pubblicazione dei dati completi dello studio. Solo dopo sarà possibile stabilire se e come il trattamento potrà essere utilizzato e rimborsato dal Servizio sanitario.
«È ancora difficile indicare una data precisa», ammette l’esperto. «Se tutto procederà come previsto, si può ragionevolmente pensare a un orizzonte di un paio d’anni, ma oggi sarebbe prematuro fare previsioni certe».
Il passaggio più complesso potrebbe essere trasformare una terapia così personalizzata in un trattamento accessibile a un numero elevato di pazienti. «Tutta questa filiera non è banale: tra la biopsia, l’analisi del tumore, l’elaborazione attraverso gli algoritmi e la sintesi del vaccino individuale si parla attualmente di circa sei settimane», sottolinea il dottor Rubatto. «La sfida sarà riuscire a ottimizzare questi tempi e rendere il procedimento disponibile su una platea molto più ampia, mantenendo allo stesso tempo qualità, sicurezza e sostenibilità».
C’è quindi anche una questione economica e organizzativa. Un farmaco costruito individualmente richiede processi produttivi molto diversi da quelli di una terapia standard e bisognerà capire quale sarà il costo di ogni singola formulazione e come potrà essere garantito l’accesso ai pazienti.
Per la maggior parte dei melanomi, fortunatamente, la situazione è diversa. Quando il tumore si individua nelle fasi iniziali, spesso si tratta di melanomi sottili o ancora confinati agli strati superficiali della pelle e la chirurgia è sufficiente a concludere il percorso terapeutico. «È proprio per questo che la diagnosi precoce rimane fondamentale», conclude il dottor Rubatto. «Nella maggior parte dei casi, quando si riesce a scoprire il melanoma tempestivamente, l’asportazione chirurgica è il trattamento risolutivo. L’obiettivo è evitare che la malattia possa evolvere verso stadi più avanzati, nei quali il rischio di recidiva e diffusione aumenta».