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ONCASPAR EV IM 5ML 750U/ML

SHIRE ITALIA SpA

Principio attivo: PEGASPARGASI

€ 2.457,65
prezzo indicativo
ATC: L01XX24 Descrizione tipo ricetta:
OSP - USO OSPEDALIERO
Presenza Glutine:
Classe 1: H Forma farmaceutica:
SOLUZIONE INIETTABILE
Presenza Lattosio:

Oncaspar è indicato come componente di una terapia di associazione antineoplastica per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) nei pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni e negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

La diminuzione delle proteine sieriche causata da pegaspargasi può aumentare la tossicità di altri medicinali legati alle proteine. Inoltre, inibendo la sintesi proteica e la divisione cellulare, pegaspargasi può disturbare il meccanismo d’azione di altre sostanze che richiedono la divisione cellulare per esercitare il loro effetto, come per esempio il metotrexato. Metotrexato e citarabina possono interferire in modi differenti: la somministrazione precedente di queste sostanze può incrementare in modo sinergico l’azione di Oncaspar. Se queste sostanze vengono somministrate successivamente, l’effetto di pegaspargasi può essere indebolito per antagonismo.Pegaspargasi può interferire con il metabolismo enzimatico di altri medicinali, soprattutto nel fegato. L’uso di Oncaspar può indurre fluttuazione nei fattori della coagulazione. Ciò può favorire la tendenza al sanguinamento e/o alla trombosi. È necessario quindi procedere con cautela quando si somministrano in concomitanza anticoagulanti come cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei. Quando si somministrano contemporaneamente glucocorticoidi (es., prednisone) e pegaspargasi, le alterazioni dei parametri della coagulazione (per es., riduzione del fibrinogeno e deficit di ATIII) possono essere più pronunciate. Il trattamento immediatamente precedente o simultaneo con vincristina può incrementare la tossicità di pegaspargasi e aumenta il rischio di reazioni anafilattiche. La somministrazione di Oncaspar prima di vincristina può aumentare la neurotossicità di vincristina. Pertanto, vincristina deve essere somministrata almeno 12 ore prima della somministrazione di Oncaspar al fine di minimizzare la tossicità. A causa dell’epatotossicità di pegaspargasi che può alterare la clearance epatica dei contraccettivi orali, non si può escludere un’interazione indiretta tra pegaspargasi e contraccettivi orali. Pertanto, si sconsiglia di associare Oncaspar con contraccettivi orali. Nelle donne potenzialmente fertili si deve utilizzare un metodo alternativo alla contraccezione orale (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La vaccinazione concomitante con vaccini vivi aumenta il rischio di infezioni gravi da attribuire all’attività immunosoppressiva di pegaspargasi e alla presenza della malattia di base e alla chemioterapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, la vaccinazione con vaccini vivi deve essere somministrata non prima di 3 mesi dopo la conclusione dell’intero trattamento antileucemico.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Un ml di soluzione contiene 750 unità (U)** di pegaspargasi*. Un flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 3.750 U. *Il principio attivo è un coniugato covalente di L–asparaginasi derivata da Escherichia coli con monometossi–polietilen–glicole **Una U è definita come la quantità di enzima necessaria a liberare 1 mcmole di ammoniaca al minuto a pH 7,3 e 37 °C La potenza del medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica. Per maggiori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica grave (bilirubina >3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]; transaminasi > 10 volte l’ULN). Anamnesi positiva per trombosi grave con una precedente terapia a base di L–asparaginasi. Anamnesi positiva per pancreatite (vedere paragrafo 4.4). Anamnesi positiva per eventi emorragici gravi con una precedente terapia a base di L–asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Oncaspar deve essere prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperto nell’uso di antineoplastici. Deve essere somministrato solo in ambito ospedaliero con la disponibilità di adeguati presidi per la rianimazione. Posologia Oncaspar viene di solito impiegato nell’ambito di protocolli chemioterapici di associazione con altri agenti antineoplastici (vedere anche paragrafo 4.5). Pazienti pediatrici e adulti di età ≤21 anni La dose raccomandata nei pazienti con superficie corporea ≥0,6 m² ed età ≤21 anni è di 2.500 U di pegaspargasi (equivalenti a 3,3 ml di Oncaspar)/m² di superficie corporea ogni 14 giorni. Ai bambini con superficie corporea <0,6 m² si devono somministrare 82,5 U di pegaspargasi (equivalenti a 0,1 ml di Oncaspar)/kg di peso corporeo ogni 14 giorni. Adulti di età >21 anni Se non altrimenti prescritto, la posologia raccomandata negli adulti di età >21 anni è di 2.000 U/m² ogni 14 giorni. Il trattamento può essere monitorato in base ai livelli minimi di attività sierica di asparaginasi, misurata prima della somministrazione della dose successiva di pegaspargasi. Se i valori dell’attività di asparaginasi non raggiungono i livelli target, si può considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Compromissione renale Trattandosi di una proteina a elevato peso molecolare, pegaspargasi non viene escreta per via renale e non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Anziani I dati disponibili per i pazienti con più di 65 anni di età sono limitati. Modo di somministrazione Oncaspar può essere somministrato per iniezione intramuscolare o infusione endovenosa. Per volumi ridotti, si preferisce la via di somministrazione intramuscolare. Quando si somministra Oncaspar con un’iniezione intramuscolare, il volume iniettato in una sede non deve superare i 2 ml nei bambini e negli adolescenti e i 3 ml negli adulti. Se si somministra un volume più elevato, la dose deve essere frazionata e somministrata in più sedi di iniezione. L’infusione endovenosa di Oncaspar si somministra di solito per un periodo da 1 a 2 ore in 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione di glucosio al 5% La soluzione diluita può essere somministrata insieme a un’infusione già in corso di cloruro di sodio 9 mg/ml o di glucosio al 5%. Non infondere altri medicinali attraverso la stessa linea endovenosa durante la somministrazione di Oncaspar.

Avvertenze e precauzioni

Al fine di escludere una riduzione accelerata dell’attività dell’asparaginasi, è possibile effettuare la misurazione del livello di attività dell’asparaginasi nel siero o nel plasma. Anticorpi anti–asparaginasi possono essere associati a bassi livelli di attività di asparaginasi a causa della potenziale attività neutralizzante di questi anticorpi. In tali casi, si deve considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi. Durante la terapia, possono verificarsi reazioni da ipersensibilità a pegaspargasi, inclusa anafilassi potenzialmente fatale. Come misura precauzionale di routine, il paziente deve essere monitorato per un’ora dopo la somministrazione, avendo pronti adeguati presidi per la rianimazione e altri mezzi necessari al trattamento dell’anafilassi (adrenalina, ossigeno, steroidi per via endovenosa, ecc.). Nei pazienti con reazioni allergiche gravi Oncaspar deve essere sospeso (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In base alla gravità dei sintomi, come contromisura può essere indicata la somministrazione di antistaminici, corticosteroidi e vasopressori. Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi eventi trombotici gravi, compresa la trombosi del seno sagittale. Nei pazienti con eventi trombotici gravi Oncaspar deve essere sospeso. Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi un incremento del tempo di protrombina (prothrombin time, PT), un incremento del tempo di tromboplastina parziale (partial thromboplastin time, PTT) e ipofibrinogenemia. I parametri della coagulazione devono essere monitorati al basale e periodicamente durante e dopo il trattamento; in particolare quando si utilizzano contemporaneamente altri medicinali con effetti inibitori sulla coagulazione, come l’acido acetilsalicilico e i medicinali antinfiammatori non steroidei (vedere paragrafo 4.5). È necessario un monitoraggio regolare del profilo della coagulazione. Il fibrinogeno può essere considerato un parametro del sistema pro– e anti–coagulativo. In presenza di una marcata diminuzione del fibrinogeno o di un deficit di antitrombina III (ATIII), prendere in considerazione l’utilizzo di un prodotto sostitutivo mirato (es., plasma fresco congelato). Pegaspargasi può svolgere attività immunosoppressiva. È quindi possibile che l’impiego di questo medicinale favorisca l’insorgere di infezioni nei pazienti. La terapia di associazione con Oncaspar può dare luogo a tossicità epatica grave e a tossicità a livello del sistema nervoso centrale. È necessario procedere con cautela quando si somministra Oncaspar in associazione con altre sostanze epatotossiche, soprattutto in presenza di una compromissione epatica preesistente. In questo caso i pazienti devono essere monitorati per evidenziare un’eventuale compromissione epatica. In presenza di sintomi di iperammoniemia (es., nausea, vomito, letargia, irritazione), è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli di ammoniaca. Esiste la possibilità di un aumento del rischio di epatotossicità quando si somministra L–asparaginasi con gli inibitori della tirosin chinasi per il trattamento della LLA Ph+, quindi è necessaria cautela quando si decide di utilizzare Oncaspar in questa popolazione di pazienti. La riduzione del numero dei linfoblasti circolanti è spesso piuttosto marcata, e frequentemente nei primi giorni successivi all’inizio della terapia si osservano conte leucocitarie normali o troppo basse. Ciò può essere associato a un marcato incremento del livello sierico dell’acido urico. Può svilupparsi una nefropatia da acido urico. Per controllare l’effetto terapeutico, è necessario un attento monitoraggio della conta ematica periferica e del midollo osseo del paziente. Sono state riportate reazioni indesiderate sotto forma di pancreatite. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite che, se non trattata, potrebbe diventare fatale: dolore addominale persistente che potrebbe essere intenso, eventualmente irradiato al dorso. Se si sospetta una pancreatite, Oncaspar deve essere sospeso; se la pancreatite viene confermata non si deve riprendere la somministrazione di Oncaspar. È quindi necessario eseguire esami diagnostici adeguati dopo la sospensione della terapia con pegaspargasi. Non essendo nota con precisione la patogenesi, si possono raccomandare solo misure di supporto. Le misurazioni dell’amilasi sierica devono essere eseguite di frequente per identificare i segni precoci di infiammazione del pancreas. In singoli casi, è stata segnalata pancreatite emorragica o necrotizzante con esito fatale. Durante il trattamento con Oncaspar si deve effettuare il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue e nelle urine poiché potrebbero aumentare. Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace non orale. L’uso della contraccezione orale non è considerato un metodo contraccettivo accettabile, dal momento che non si può escludere un’interazione indiretta tra i contraccettivi orali e pegaspargasi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è essenzialmente ’privo di sodio’.

Interazioni

La diminuzione delle proteine sieriche causata da pegaspargasi può aumentare la tossicità di altri medicinali legati alle proteine. Inoltre, inibendo la sintesi proteica e la divisione cellulare, pegaspargasi può disturbare il meccanismo d’azione di altre sostanze che richiedono la divisione cellulare per esercitare il loro effetto, come per esempio il metotrexato. Metotrexato e citarabina possono interferire in modi differenti: la somministrazione precedente di queste sostanze può incrementare in modo sinergico l’azione di Oncaspar. Se queste sostanze vengono somministrate successivamente, l’effetto di pegaspargasi può essere indebolito per antagonismo.Pegaspargasi può interferire con il metabolismo enzimatico di altri medicinali, soprattutto nel fegato. L’uso di Oncaspar può indurre fluttuazione nei fattori della coagulazione. Ciò può favorire la tendenza al sanguinamento e/o alla trombosi. È necessario quindi procedere con cautela quando si somministrano in concomitanza anticoagulanti come cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei. Quando si somministrano contemporaneamente glucocorticoidi (es., prednisone) e pegaspargasi, le alterazioni dei parametri della coagulazione (per es., riduzione del fibrinogeno e deficit di ATIII) possono essere più pronunciate. Il trattamento immediatamente precedente o simultaneo con vincristina può incrementare la tossicità di pegaspargasi e aumenta il rischio di reazioni anafilattiche. La somministrazione di Oncaspar prima di vincristina può aumentare la neurotossicità di vincristina. Pertanto, vincristina deve essere somministrata almeno 12 ore prima della somministrazione di Oncaspar al fine di minimizzare la tossicità. A causa dell’epatotossicità di pegaspargasi che può alterare la clearance epatica dei contraccettivi orali, non si può escludere un’interazione indiretta tra pegaspargasi e contraccettivi orali. Pertanto, si sconsiglia di associare Oncaspar con contraccettivi orali. Nelle donne potenzialmente fertili si deve utilizzare un metodo alternativo alla contraccezione orale (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La vaccinazione concomitante con vaccini vivi aumenta il rischio di infezioni gravi da attribuire all’attività immunosoppressiva di pegaspargasi e alla presenza della malattia di base e alla chemioterapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, la vaccinazione con vaccini vivi deve essere somministrata non prima di 3 mesi dopo la conclusione dell’intero trattamento antileucemico.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza descritto in questo paragrafo deriva dalla combinazione di reazioni avverse raccolte durante gli studi clinici e dall’esperienza post marketing con Oncaspar nei pazienti con ALL. Le analisi della sicurezza sono state effettuate prendendo in considerazione le reazioni avverse negli studi clinici 1 [CCG–1962] e 2 [AALL07P4] (vedere paragrafo 5.1). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse e le loro frequenze. La frequenza degli effetti indesiderati è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con la terapia con Oncaspar

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni: neutropenia febbrile, anemia, coagulopatia Non nota: insufficienza midollare
Patologie endocrine Molto comuni: iperglicemia
Patologie gastrointestinali Molto comuni: pancreatite, diarrea, dolore addominale, nausea Comuni: vomito, stomatite Raro: pancreatite necrotizzante, pancreatite emorragica Non nota: pseudocisti pancreatica, parotite*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: piressia
Patologie epatobiliari Comuni: epatotossicità, fegato grasso Raro: necrosi epatica, itterizia, colestasi, insufficienza epatica
Disturbi del sistema immunitario Molto comuni: ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica Non nota: necrolisi tossica epidermica*
Infezioni ed infestazioni Comuni: infezioni, sepsi
Esami diagnostici Molto comuni: peso diminuito Comuni: amilasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, albumina ematica diminuita, conta dei neutrofili diminuita, conta piastrinica diminuita, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di protrombina prolungato, ipofibrinogenemia Non nota: urea ematica aumentata, anticorpi anti–pegaspargasi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: appetito ridotto Comuni: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia Non nota: chetoacidosi diabetica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: dolore agli arti
Patologie renali e urinarie Non nota: insufficienza renale acuta*
Patologie del sistema nervoso Comuni: crisi convulsiva, neuropatia motoria periferica, sincope Raro: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile Non nota: sonnolenza, tremore*
Disturbi psichiatrici Non nota: stato confusionale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: ipossia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: eruzione cutanea
Patologie vascolari Comuni: trombosi** Non nota: accidente cerebrovascolare
*Reazioni indesiderate osservate con altre asparaginasi nella classe **Legenda: trombosi del SNC Descrizione di alcune reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con la terapia con asparaginasi. Benché non siano state associate specificamente all’uso di pegaspargasi, possono verificarsi con l’uso di Oncaspar: Patologie del sistema emolinfopoietico Oncaspar può causare mielosoppressione da lieve a moderata coinvolgendo tutte e tre le linee cellulari ematiche. Circa la metà di tutte le emorragie e le trombosi gravi colpisce i vasi cerebrali e può comportare ictus, crisi convulsiva, cefalea o perdita di coscienza. Patologie del sistema nervoso Oncaspar può causare disfunzioni del sistema nervoso centrale che si manifestano con convulsioni e, meno frequentemente, stato confusionale e sonnolenza (lieve compromissione dello stato di coscienza). In rari casi può verificarsi la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). In casi molto rari è stato descritto un lieve tremore delle dita. Patologie gastrointestinali Circa la metà dei pazienti sviluppa reazioni gastrointestinali da lievi a moderate, come perdita di appetito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale. È comune l’insorgenza della pancreatite acuta. Vi sono state segnalazioni isolate circa la formazione di pseudocisti (fino a quattro mesi dopo l’ultimo trattamento). La pancreatite emorragica o necrotizzante si verifica raramente. Con il trattamento con L–asparaginasi è stato descritto un caso di pancreatite con parotite acuta concomitante. In singoli casi, è stata segnalata pancreatite emorragica o necrotizzante con esito fatale. Durante e persino dopo la conclusione della terapia con Oncaspar si può verificare un innalzamento dell’amilasi sierica. Patologie renali e urinarie Durante il trattamento con regimi terapeutici contenenti L–asparaginasi, in rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Possono manifestarsi reazioni allergiche cutanee. È stato descritto un caso di necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell) in associazione con L–asparaginasi. Patologie endocrine È comune il riscontro di alterazioni della funzione endocrina del pancreas che si esprimono principalmente sotto forma di metabolismo del glucosio anormale. Sono state descritte tanto la chetoacidosi diabetica quanto l’iperglicemia iperosmolare, che di solito rispondono alla somministrazione di insulina. Disturbi del metabolismo e della nutrizione È stata osservata un’alterazione dei livelli dei lipidi nel siero, e sono molto comuni le modificazioni dei valori dei lipidi nel siero, nella maggior parte dei casi senza sintomatologia clinica. Un incremento dell’urea sierica si verifica regolarmente, non è dose dipendente e quasi sempre costituisce un segno di squilibrio metabolico pre–renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dopo l’iniezione può verificarsi piressia, che di solito si risolve spontaneamente. Disturbi del sistema immunitario Sono stati rilevati anticorpi specifici nei confronti di pegaspargasi, in casi non comuni associati a reazioni da ipersensibilità. Sono stati segnalati anche anticorpi neutralizzanti che riducono l’efficacia clinica. Patologie epatobiliari È comune l’alterazione dei parametri epatici. Si osserva comunemente un incremento non dose dipendente delle transaminasi sieriche e della bilirubina sierica. Molto di frequente si osserva steatosi epatica. Vi sono state rare segnalazioni di colestasi, ittero, necrosi epatocellulare e insufficienza epatica con esito fatale. Il deterioramento della sintesi proteica può comportare una riduzione delle proteine sieriche. Durante il trattamento, nella maggior parte dei pazienti si osserva una riduzione non dose dipendente dell’albumina sierica. Il tipo di reazioni avverse di Oncaspar è simile a quello della L–asparaginasi nativa non pegilata (asparaginasi prodotta da E. coli). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar gli uomini e le donne devono utilizzare una contraccezione efficace. I contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente sicuri in questa situazione clinica, dal momento che non si può escludere un’interazione indiretta tra i contraccettivi orali e pegaspargasi. Nelle donne potenzialmente fertili si deve utilizzare un metodo diverso dai contraccettivi orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza I dati sull’uso di L–asparaginasi in donne in gravidanza sono limitati e non esistono dati relativi all’uso di Oncaspar. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con pegaspargasi, ma gli studi negli animali con L–asparaginasi hanno mostrato teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo e a causa delle sue proprietà farmacologiche, Oncaspar non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con pegaspargasi. Allattamento Non è noto se pegaspargasi sia escreta nel latte materno. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Come misura precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Oncaspar e non deve essere ripreso dopo l’interruzione del trattamento. Fertilità Non è stato effettuato alcuno studio per indagare l’effetto di pegaspargasi sulla fertilità.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

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