DOSAGGIO STANDARD Midazolam é un potente agente sedativo che richiede somministrazione lenta e titolazione. La titolazione é fortemente raccomandata per ottenere il livello di sedazione desiderato in modo sicuro secondo il fabbisogno clinico, lo stato fisico, l’età e le terapie concomitanti. In adulti sopra i 60 anni d’età, in pazienti debilitati o malati cronici e in pazienti pediatrici, il dosaggio deve essere determinato con attenzione e devono essere presi in considerazione i fattori di rischio correlati ad ogni paziente. I dosaggi standard sono indicati nella tabella sottostante. Ulteriori dettagli sono forniti nel testo sotto la tabella.

Indicazione	Adulti < 60 anni	Adulti ≥ 60 anni / debilitati o malati cronici	Bambini
Sedazione cosciente	per via endovenosa	per via endovenosa	per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 6 mesi-5 anni
	Dosaggio iniziale: 2 - 2,5 mg	Dosaggio iniziale: 0,5-1 mg	Dosaggio iniziale: 0,05-0,1 mg/kg
	Dosaggi titolati: 1 mg	Dosaggi titolati: 0,5-1 mg
	Dosaggio totale: 3,5-7,5 mg	Dosaggio totale: <3,5 mg	Dosaggio totale: < 6 mg
			per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 6-12 anni
			Dosaggio iniziale: 0,025-0,05 mg/kg
			Dosaggio totale: <10 mg
			per via rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg
			per via intramuscolare 1-15 anni 0,05-0,15 mg/kg
Anestesia premedicazione	per via endovenosa	per via endovenosa	per via rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg
	1-2 mg ripetuta	Dosaggio iniziale: 0,5mg Titolazione lenta secondo necessità	per via intramuscolare 1-15 anni 0,08-0,2 mg/kg
	per via intramuscolare 0,07-0,1 mg/kg	per via intramuscolare 0,025-0,05 mg/kg
Induzione dell’ anestesia	per via endovenosa	per via endovenosa
	0,15-0,2 mg/kg	0,05-0,15 mg/kg
	(0,3-0,35 senza premedicazione)	(0,15-0,3 senza premedicazione)
Componente sedativo in anestesia combinata	per via endovenosa	per via endovenosa
	Dosaggi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/ora	dosaggi più bassi di quelli raccomandati per adulti di età <60 anni
Sedazione in UCI	per via endovenosa		per via endovenosa in neonati prematuri <32 settimane età gestazionale
	Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg ad incrementi di 1-2,5 mg		0,03 mg/kg/ora
	Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/ora		per via endovenosa in neonati > 32 settimane e bambini fino ai 6 mesi
			0,06 mg/kg/ora
			per via endovenosa in pazienti > 6 mesi di età
			Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg
			Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/ora

DOSAGGIO IN SEDAZIONE COSCIENTE Per la sedazione cosciente prima di un intervento diagnostico o chirurgico, il midazolam viene somministrato per via endovenosa. La dose deve essere stabilita individualmente e titolata e non deve essere somministrata per iniezione rapida o in bolo singolo. L’insorgenza della sedazione può variare da individuo a individuo a seconda dello stato fisico del paziente e dalle circostanze dettagliate del dosaggio (ad esempio la velocità di somministrazione, la quantità del dosaggio). Se necessario, dosi successive possono essere somministrate secondo le esigenze individuali. L’effetto si manifesta dopo 2 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo è ottenuto da 5 a 10 minuti circa. Adulti L’iniezione per via endovenosa di midazolam deve essere eseguita lentamente, ad una velocità di 1 mg/30 secondi approssimativamente. Adulti sotto i 60 anni In adulti sotto i 60 anni d’età la dose iniziale va da 2 a 2,5 mg somministrata dai 5 ai 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Dosi successive di 1 mg possono essere somministrate secondo le necessità. La dose totale media è compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Una dose totale superiore ai 5 mg non é generalmente necessaria. Adulti sopra i 60 anni d’età In adulti sopra i 60 anni d’età, in pazienti debilitati o in malati cronici, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata dai 5 ai 10 minuti prima dell’inizio della procedura. Dosi successive da 0,5 a 1 mg possono essere somministrate secondo necessità. Poiché in questi pazienti l’effetto massimo può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori dosaggi di midazolam devono essere titolati molto lentamente e molto attentamente. Una dose totale superiore a 3,5 mg non é generalmente necessaria. Bambini Somministrazione per via endovenosa: midazolam deve essere titolato lentamente fino all’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere dai 2 ai 5 minuti in più per valutare completamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Nel caso sia necessaria un’ulteriore sedazione, continuare a titolare con piccoli incrementi fino a che si sia raggiunto il livello adeguato di sedazione. Infanti e bambini sotto i 5 anni d’età potrebbero richiedere dosaggi sostanzialmente più elevati (mg/kg) rispetto a bambini di maggiore età o adolescenti. • Pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi d’età: i pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi d’età sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione e all’ipoventilazione delle vie aeree. Per questo motivo, l’uso nella sedazione cosciente deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 6 mesi d’età. • Pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni d’età: la dose iniziale va da 0,05 a 0,1 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,6 mg/kg per il raggiungimento dell’effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associati a dosaggi maggiori. • Pazienti pediatrici dai 6 ai 12 anni d’età: dosaggio iniziale da 0,025 a 0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale da 0,4 mg/kg fino ad un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associati a dosaggi maggiori. • Pazienti pediatrici dai 12 ai 16 anni d’età: deve essere adottato lo stesso dosaggio somministrato agli adulti. Somministrazione per via rettale: la dose totale di midazolam generalmente è compresa nell’intervallo da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione per via rettale della soluzione in fiala avviene tramite un applicatore di plastica applicato all’estremità della siringa. Se il volume da somministrare é troppo piccolo, si può aggiungere dell’acqua fino ad un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata una sola volta e deve essere evitata la somministrazione ripetuta per via rettale. Non é raccomandato l’utilizzo nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, poiché i dati disponibili su questa popolazione sono ancora limitati. Somministrazione per via intramuscolare profonda: i dosaggi usati vanno da 0,05 a 0,15 mg/kg. Una dose totale superiore a 10,0 mg non é generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione per via rettale deve essere utilizzata di preferenza poiché l’iniezione intramuscolare é dolorosa. In bambini sotto i 15 kg di peso corporeo, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori ad 1 mg/ml devono essere evitate. Concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. DOSAGGIO DI ANESTESIA Premedicazione La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di una procedura induce sedazione (induzione alla sonnolenza o all’intorpidimento e sollievo dall’apprensione) e compromissione della memoria preoperativa. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con farmaci anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, in profondità di una grossa massa muscolare, dai 20 ai 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nei bambini (vedere sotto). È obbligatorio un monitoraggio stretto e continuo dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione poiché la sensibilità individuale può variare e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio. Adulti Per la sedazione preoperatoria e per la compromissione della memoria agli eventi preoperatori, il dosaggio raccomandato per gli adulti di Stato Fisico ASA I e II e sotto i 60 anni é di 1-2 mg per via endovenosa ripetuto secondo le necessità, o da 0.07 a 0.1 mg/kg somministrato per via intramuscolare profonda. La dose deve essere ridotta e stabilita individualmente quando il midazolam è somministrato in adulti sopra i 60 anni d’età, debilitati o in malati cronici. Il dosaggio iniziale raccomandato per via endovenosa é di 0.5 mg e dovrebbe essere titolato lentamente secondo le necessità. è raccomandato un dosaggio da 0.025 a 0.05 mg/kg somministrato in profondità intramuscolare. In caso di contemporanea somministrazione di narcotici la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale é compresa tra 2 e 3 mg. Pazienti pediatrici Neonati e bambini fino ai 6 mesi d’età: L’uso nei bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitato, poiché i dati disponibili sono ancora limitati. Bambini sopra i 6 mesi d’età Somministrazione per via rettale: La dose totale di midazolam, generalmente compresa tra 0.3 e 0.5 mg/kg deve essere somministrata dai 15 ai 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione per via rettale della soluzione in fiala avviene tramite un applicatore di plastica fissato all’estremità della siringa. Se il volume da somministrare é troppo piccolo, si può aggiungere dell’acqua fino ad un volume totale di 10 ml. Somministrazione per via intramuscolare profonda: Poiché l’iniezione intramuscolare é dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. La somministrazione per via rettale deve essere utilizzata di preferenza. Tuttavia, si è visto che un dosaggio dai 0.08 ai 0.2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare profonda sia efficace e sicuro. In bambini tra 1 e 15 anni, dosaggi proporzionalmente maggiori sono necessari che negli adulti in relazione al peso corporeo. In bambini sotto i 15 kg di peso corporeo, non sono raccomandate le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori ad 1 mg/ml. Concentrazioni maggiori devono essere diluite in 1mg/ml. INDUZIONE Adulti Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici, la risposta individuale è variabile. Il dosaggio deve essere titolato per ottenere l’effetto desiderato secondo l’età del paziente e lo stato clinico. Quando il midazolam è utilizzato prima o in combinazione ad altri agenti per via endovenosa o per inalazione per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ogni agente deve essere significativamente ridotta fino al 25% del dosaggio iniziale degli agenti individuali. Il livello desiderato di anestesia é raggiunto attraverso una titolazione incrementale (stepwise). La dose di midazolam per via endovenosa per ottenere l’induzione deve essere somministrata lentamente ad incrementi. Ogni incremento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20- 30 secondi lasciando 2 minuti tra i successivi incrementi. • Adulti premedicati sotto i 60 anni d’età In adulti premedicati sotto i 60 anni d’età, un dosaggio endovenoso di 0,15-0,2 mg/kg è generalmente sufficiente. • Adulti non-premedicati sotto i 60 anni d’età In adulti non-premedicati sotto i 60 anni il dosaggio potrebbe essere più elevato (da 0,3 a 0,35 mg/kg per via endovenosa) Se necessario per completare l’induzione, possono essere usati incrementi approssimativamente del 25% più elevati del dosaggio iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici per inalazione. In casi resistenti, per l’induzione può essere somministrata una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi così elevate possono prolungare il recupero. • Adulti premedicati sopra i 60 anni, pazienti debilitati o malati cronici. Il dosaggio deve essere significativamente ridotto, ad es. fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrato per via endovenosa in 20-30 secondi e lasciando 2 minuti per l’effetto. • Adulti non-premedicati sopra i 60 anni d’età Adulti non-premedicati sopra i 60 anni generalmente richiedono più midazolam per l’induzione; é raccomandato un dosaggio iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non-premedicati con gravi malattie sistemiche o con altre debolezze generalmente richiedono dosi più basse di midazolam per l’induzione. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg é generalmente sufficiente. COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo in anestesia combinata tramite ulteriori piccole dosi intermittenti per via endovenosa (tra 0,03 e 0,1 mg/kg) oppure infusione continua per via endovenosa di midazolam (tra 0,03 e 0,1 mg/kg/ora) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra dosi variano secondo la reazione individuale del paziente. In adulti sopra i 60 anni d’età, pazienti debilitati o malati cronici, sono necessarie dosi di mantenimento più basse. SEDAZIONE IN UNITÃ_ DI TERAPIA INTENSIVA Il livello di sedazione desiderato é ottenuto attraverso titolazione incrementale (stepwise) di midazolam seguita da infusione continua oppure in bolo intermittente, secondo il fabbisogno clinico, lo stato fisico, l’età e le terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose di carico per via endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg devono essere somministrati lentamente a incrementi. Ogni incremento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi lasciando 2 minuti tra gli incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti od ipotermici la dose di carico deve essere ridotta od omessa. Quando midazolam viene somministrato con potenti analgesici, questi ultimi devono essere somministrati per primi di modo che gli effetti sedativi del midazolam possano essere titolati con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico. Dose di mantenimento per via endovenosa: le dosi possono variare da 0,03 a 0,2 mg/kg/ora. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere valutato regolarmente. Con la sedazione a lungo termine, può svilupparsi tolleranza e potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio. Neonati e i bambini fino ai 6 mesi d’età: Midazolam deve essere somministrato come infusione continua per via endovenosa, a partire da 0,03 mg/kg/ora (0,5 mcg/kg/min) in neonati prematuri con età gestazionale < 32 settimane, oppure da 0,06 mg/kg/ora (1 mcg/kg/min) in neonati prematuri con età gestazionale > 32 settimane e bambini sopra i 6 mesi. Dosi di carico per via endovenosa devono essere evitate in infanti prematuri, neonati prematuri e bambini fino a 6 mesi, piuttosto, nelle prime ore, l’infusione può scorrere più rapidamente per poter stabilire i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere attentamente e frequentemente rivalutata, in particolare dopo le prime 24 ore in modo da somministrare la dose più bassa possibile e ridurre il rischio di accumulo del farmaco. è richiesto l’attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Bambini sopra i 6 mesi d’età In pazienti pediatrici intubati e ventilati, deve essere somministrata lentamente una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa almeno da 2 a 3 minuti per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato velocemente per via endovenosa. La dose di carico é seguita da un’infusione continua per via endovenosa da 0,06 a 0,12 mg/kg/ora (da 1 a 2 mcg/kg/min). La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% della velocità di infusione iniziale o successiva) secondo le necessità, oppure dosi supplementari di midazolam per via endovenosa possono essere somministrate per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia un’infusione di midazolam in pazienti danneggiati emodinamicamente, la dose di carico usuale deve essere titolata a piccoli incrementi e il paziente deve essere monitorato per instabilità emodinamica, ad es. ipotensione. Questi pazienti sono inoltre vulnerabili agli effetti depressivi respiratori di midazolam e richiedono un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Nei neonati prematuri, neonati e bambini sotto i 15 kg di peso corporeo, devono essere evitate soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml. Concentrazioni maggiori devono essere diluite in 1 mg/ml. Utilizzo in Popolazioni Speciali Danno Renale In pazienti con danno renale (clearance della creatinina <10ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato in seguito ad una singola dose per via endovenosa é simile a quella riportata in volontari sani.Tuttavia, dopo infusione prolungata in pazienti in unità di cura intensiva (UCI), la durata media dell’effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale era considerevolmente aumentata molto probabilmente a causa dell’accumulo di α-idrossi-midazolam glucuronide. Non ci sono dati specifici in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina sotto 30 ml/min) che ricevono midazolam per l’induzione dell’anestesia. Compromissione Epatica La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam somministrato per via endovenosa con un conseguente aumento dell’emivita terminale. Di conseguenza, gli effetti clinici possono essere più forti e prolungati. Il dosaggio di midazolam necessario può essere ridotto e deve essere stabilito un monitoraggio appropriato dei segni vitali. (Vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e paragrafo 4.4.