| ATC: C10AA05 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Ipercolesterolemia MELEMIB è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo Frederickson), quando la risposta alla dieta o ad altre misure farmacologiche è inadeguata..MELEMIB è anche indicata per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti che si stima siano ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvstatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvstatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P4503A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, sono stati riferiti eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi nell’esperienza post–marketing con atorvastatina e acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di quest’interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato un lieve aumento di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che sono tornati a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose | Atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14–21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, SD | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg 4 QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 1%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Atorvastatine e regime di dose | Medicinali somministrati in concomitanza | ||
| Medicinale /Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| –etinilestradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica. |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
MELEMIB è controindicata in pazienti: – con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale. – con malattia epatica in fase attiva con inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore. – donne in gravidanza e allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere MELEMIB e deve continuare la dieta durante il trattamento con MELEMIB. Le dosi devono essere determinate individualmente tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose abituale iniziale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia combinata (mista): La maggior parte dei pazienti ottiene il controllo con 10 mg di MELEMIB una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la risposta terapeutica massima è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene durante la terapia cronica. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con 10 mg di MELEMIB al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato associato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solamente dati limitati (vedere paragrafo 5.1).La dose di atorvastatina per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è da 10 a 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza epatica MELEMIB deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). MELEMIB è controindicata in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle degli adulti osservate nella popolazione generale. Uso pediatrico Ipercolesterolemia L’uso in pediatria deve essere riservato agli specialisti con esperienza nel trattamento dell’iperlipemia pediatrica e i pazienti devono essere esaminati regolarmente per valutarne i progressi. Nei pazienti di età pari o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è 10 mg al giorno, con titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere condotta secondo la risposta individuale e la tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni sulla sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con dosi al di sopra dei 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, è limitata. L’esperienza nei bambini tra i 6 e i 10 anni di età è limitata (vedere paragrafo 5.1). Atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti al di sotto dei 10 anni di età. Per questa popolazione di pazienti possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/dosaggi. Metodo di somministrazione MELEMIB deve essere somministrata per via orale. Ciascuna dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata tutta in una volta e può essere somministrata a qualunque ora del giorno con o senza cibo.
Avvertenze e precauzioni
Effetti sul fegato: Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di MELEMIB (vedere paragrafo 4.8). MELEMIB deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post–hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica: L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Prima del trattamento: L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche: • Compromissione renale. • Ipotiroidismo. • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari. • Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato. • Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche • Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.• Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazione genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi: La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento: • I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. • Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. • Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno–mediata (Immune–Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali a atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato, pertanto durante la terapia con acido fusidico può essere presa in considerazione la sospensione temporanea di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Patologia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Uso pediatrico La sicurezza relativa allo sviluppo nella popolazione pediatrica non è stata determinata (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni
Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvstatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvstatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P4503A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, sono stati riferiti eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi nell’esperienza post–marketing con atorvastatina e acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di quest’interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato un lieve aumento di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che sono tornati a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose | Atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14–21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, SD | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg 4 QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 1%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Atorvastatine e regime di dose | Medicinali somministrati in concomitanza | ||
| Medicinale /Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| –etinilestradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica. |
Effetti indesiderati
Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo) trattati per il periodo medio di 53 settimane, 5,2% dei pazienti con atorvastatina hanno interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo. Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post–marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per atorvastatina. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Infezioni e infestazioni: Comune: nasofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia. Disturbi psichiatrici: Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio: Non comune: visione offuscata. Raro: disturbi della vista. Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: tinnito. Molto raro: perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali: Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari: Non comune: epatite. Raro: ittero colestatico. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: orticaria, eritema, prurito, alopecia. Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena. Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare. Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura. Frequenza non nota: miopatia necronizzante immuno–mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione: Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnositici: Comune: anomalie nei test della funzionalità epatica, aumento della creatinina chinasi nel sangue. Non comune: urina positiva ai globuli bianchi. Come con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose–dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatina chinasi (CK) di oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMGCoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Atorvastatina, si sono verificati valori oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). Con alcune statine sono stati riferiti i seguenti eventi avversi: – disfunzione sessuale – depressione – casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il database degli studi clinici di sicurezza include dati di sicurezza per 249 pazienti trattati con atorvastatina di cui 7 pazienti di età < 6 anni. L’età di 14 pazienti era compresa tra 6 e 9 anni e quella di 228 pazienti tra 10 e 17 anni. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale Esami diagnostici Comune: aumento dell’alanina transferasi, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è attualmente limitata.
Gravidanza e allattamento
Gravidanza MELEMIB è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG–CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, MELEMIB non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con MELEMIB deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato se la donna è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Melemib non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Negli studi animali l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.