AGGRASTATIV FL50ML 250MCG/ML

Aggrastat è indicato per la prevenzione dell’infarto del miocardio precoce in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) in cui l’ultimo episodio di dolore toracico si è manifestato nelle ultime 12 ore e con alterazioni all’ECG e/o incremento degli enzimi cardiaci. I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con Aggrastat, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi all’inizio dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti a procedura di angioplastica coronarica precoce (PCI). Aggrastat è anche indicato per la riduzione di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con infarto miocardico acuto con sovraslivellamento del tratto ST (STEMI) che devono essere sottoposti a PCI primario. (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Aggrastat deve essere impiegato con acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina non frazionata.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’uso di diversi inibitori dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, così come la loro associazione con eparina, warfarin e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente. La somministrazione concomitante di Aggrastat e ASA aumenta l’inibizione dell’aggregazione piastrinica in maniera maggiore rispetto all’ASA da solo, misurata dal test di aggregazione piastrinica ex vivo ADP-indotta. La somministrazione concomitante di Aggrastat ed eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all’eparina non frazionata da sola. Usando in concomitanza Aggrastat con eparina non frazionata, ASA e clopidogrel si è verificata una incidenza di sanguinamenti paragonabile a quella verificatasi quando sono stati usati in associazione solo eparina non frazionata, ASA e clopidogrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggrastat ha prolungato il tempo di sanguinamento; tuttavia, con la somministrazione concomitante di Aggrastat e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di sanguinamento. L’uso concomitante del warfarin con Aggrastat più eparina è stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento. Aggrastat non è raccomandato nella terapia trombolitica, somministrata in concomitanza o meno di 48 ore prima della somministrazione di tirofiban cloridrato, o insieme a farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento in misura rilevante (ad es.: anticoagulanti orali, altri inibitori GP IIb/IIIa parenterali, soluzioni di destrano). Vi è un’esperienza insufficiente sull’uso di tirofiban cloridrato nelle condizioni di cui sopra; si sospetta, tuttavia, un aumento del rischio di sanguinamento.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene: 281 mcg di tirofiban cloridrato monoidrato, equivalenti a 250 mcg di tirofiban. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Aggrastat è controindicato in pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti della preparazione elencati al paragrafo 6.1 o che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa. Poiché l’inibizione dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, Aggrastat è controindicato in pazienti con: • ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico; • anamnesi positiva per patologia intracranica (ad es. neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma); • sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (nei 30 giorni precedenti il trattamento) (ad es. sanguinamento gastrointestinale); • ipertensione maligna; • trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore nelle sei settimane precedenti; • trombocitopenia (conta piastrinica <100.000/mm³), alterazioni della funzione piastrinica; • alterazioni della coagulazione [ad es. tempo di protrombina >1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) >1,5]; • insufficienza epatica grave.

Posologia

Questo medicinale è per esclusivo uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi coronariche acute. Aggrastat concentrato deve essere diluito prima dell’uso. Aggrastat deve essere somministrato con eparina non frazionata e farmaci antipiastrinici orali, compreso ASA. Posologia In pazienti che sono trattati con una precoce strategia invasiva per NSTE-ACS ma per i quali non è stata pianificata una angiografia per almeno 4 ore e fino a 48 ore dopo la diagnosi, Aggrastat viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocità di infusione di 0,4 mcg /kg/min per 30 minuti. Alla fine dell’infusione iniziale, Aggrastat deve essere proseguito ad una velocità di infusione di mantenimento di 0,1 mcg /kg/min. Aggrastat deve essere somministrato con eparina non frazionata (solitamente un bolo endovenoso di 50-60 unità [U]/kg contemporaneamente all’inizio della terapia con Aggrastat, poi di circa 1.000 U per ora, titolate sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT], che deve essere circa il doppio del valore normale) e terapia antipiastrinica orale, che include, ma non è limitata all’ASA (vedere paragrafo 5.1), salvo controindicazioni. Nei pazienti con NSTE-ACS che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica entro le prime 4 ore dalla diagnosi o nei pazienti con infarto miocardico acuto che si devono sottoporre ad angioplastica primaria, Aggrastat deve essere somministrato utilizzando un bolo iniziale di 25 mcg /kg somministrato in 3 minuti, seguito da una infusione continua ad una velocità di 0,15 mcg /kg/min per un periodo di 12-24 ore e fino a 48 ore. Aggrastat deve essere somministrato con eparina non frazionata (dosaggio come sopra riportato) e terapia antipiastrinica orale, che include, ma non è limitata all’ASA (vedere paragrafo 5.1), salvo controindicazioni. Pazienti anziani Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale grave Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) la dose di Aggrastat deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Aggrastat nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non sono disponibili dati in questa popolazione. La Tabella 1viene fornita come guida per l’aggiustamento della dose in base al peso. Aggrastat concentrato deve essere diluito per raggiungere la stessa concentrazione di Aggrastat Soluzione, come indicato nelle Istruzioni per l’uso . Tabella 1: Tabella della posologia

Peso dei pazienti (kg)	0,4 mcg /kg/min Dose di carico per la maggior parte dei pazienti		0,4 mcg /kg/min Dose di carico nell’insufficienza renale grave		25 mcg /kg Dose in bolo per la maggior parte dei pazienti		25 mcg /kg Dose in bolo nell’insufficienza renale grave
	Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h)	Velocità di infusione di manteni-mento (ml/h)	Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h)	Velocità di infusione di mantenimento (ml/h)	Bolo (ml)	Velocità di infusione di mantenimen-to (ml/h)	Bolo (ml)	Velocità di infusione di mantenimento (ml/h)
30-37	16	4	8	2	17	6	8	3
38-45	20	5	10	3	21	7	10	4
46-54	24	6	12	3	25	9	13	5
55-62	28	7	14	4	29	11	15	5
63-70	32	8	16	4	33	12	17	6
71-79	36	9	18	5	38	14	19	7
80-87	40	10	20	5	42	15	21	8
88-95	44	11	22	6	46	16	23	8
96-104	48	12	24	6	50	18	25	9
105-112	52	13	26	7	54	20	27	10
113-120	56	14	28	7	58	21	29	10
121-128	60	15	30	8	62	22	31	11
129-137	64	16	32	8	67	24	33	12
138-145	68	17	34	9	71	25	35	13
146-153	72	18	36	9	75	27	37	13

Inizio e durata della terapia con Aggrastat In pazienti che sono trattati con una precoce strategia invasiva per NSTE-ACS, ma per i quali non è stata pianificata una angiografia per almeno 4 ore e fino a 48 ore dopo la diagnosi, la dose di carico di Aggrastat pari a 0,4 mcg /kg/min deve essere iniziata subito dopo la diagnosi. La durata raccomandata dell’infusione di mantenimento deve essere di almeno 48 ore. L’infusione di Aggrastat e di eparina non frazionata può essere proseguita durante l’angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive all’angioplastica/aterectomia. L’infusione deve essere interrotta una volta che il paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante ulteriori procedure d’intervento coronarico. L’intera durata del trattamento non deve essere superiore a 108 ore. Se il paziente, a cui è stata diagnosticata una NSTE-ACS viene trattato con una procedura invasiva e sottoposto ad angiografia entro 4 ore dalla diagnosi, il regime in bolo di Aggrastat pari a 25 mcg /kg deve essere iniziato all’inizio dell’angioplastica coronarica e l’infusione protratta per 12-24 ore e fino a 48 ore. Nei pazienti con infarto miocardico acuto che devono essere sottoposti ad angioplastica primaria, il bolo di 25 mcg /kg deve essere iniziato il prima possibile dopo la diagnosi. Terapia concomitante (eparina non frazionata, terapia antipiastrinica orale, compreso ASA) Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di 50-60 U/kg e quindi proseguito con un’infusione di mantenimento di 1.000 U per ora. La dose di eparina è titolata in modo da mantenere un aPTT di circa il doppio del valore normale. Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere farmaci antipiastrinici orali, che includono, ma non sono limitati all’ASA prima dell’inizio della terapia con Aggrastat (vedere paragrafo 5.1). Questo trattamento deve protrarsi almeno per tutta la durata dell’infusione con Aggrastat. La maggior parte degli studi, che hanno valutato la somministrazione di Aggrastat come aggiunta all’angioplastica coronarica, hanno utilizzato l’ASA in associazione con clopidogrel come terapia antipiastrinica orale. L’efficacia dell’associazione di Aggrastat con prasugrel o ticagrelor non è stata stabilita in studi clinici randomizzati controllati. Se è richiesta l’angioplastica coronarica, l’eparina deve essere interrotta al termine dell’angioplastica stessa e l’introduttore deve essere rimosso una volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, ad es. quando il tempo di coagulazione attivata (ACT) è inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo l’interruzione dell’eparina). Modo di somministrazione Istruzioni per l’uso Aggrastat concentrato deve essere diluito prima dell’uso: 1. Estrarre 50 ml da un contenitore con 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% sterili e sostituire con 50 ml di AGGRASTAT (da un flaconcino perforabile di 50 ml) in modo da costituire una concentrazione di 50 mcg /ml. Mescolare bene prima dell’uso. 2. Usare secondo le dosi riportate nella tabella precedente. Ove la soluzione e il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati prima dell’uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente. Aggrastat deve essere somministrato solo per via endovenosa e può essere somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore. Si raccomanda che Aggrastat sia somministrato con un set da infusione calibrato, usando materiale sterile. Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo d’infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocità di infusione, sulla base del peso del paziente, per la dose di mantenimento.

Avvertenze e precauzioni

Non è raccomandata la somministrazione di Aggrastat da solo senza eparina non frazionata. L’esperienza di somministrazione concomitante di Aggrastat con enoxaparina è limitata (vedere i paragrafi 5.1 e 5.2). La somministrazione concomitante di Aggrastat ed enoxaparina è associata ad una maggiore frequenza di sanguinamenti cutanei ed orali, ma non di sanguinamenti TIMI**, rispetto alla somministrazione concomitante di Aggrastat ed eparina non frazionata. Non si può escludere un aumento del rischio di sanguinamento serio associato alla somministrazione concomitante di Aggrastat ed enoxaparina, particolarmente in caso di pazienti trattati con una dose aggiuntiva di eparina non frazionata in occasione di esami angiografici e/o angioplastica coronarica. L’efficacia di Aggrastat con enoxaparina non è stata accertata. La sicurezza e l’efficacia di Aggrastat con altre eparine a basso peso molecolare non sono state studiate. ** I sanguinamenti TIMI maggiori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 50 g/l con o senza una localizzazione del sito di sanguinamento, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco. I sanguinamenti TIMI minori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 30 g/l ma ≤ 50 g/l con identificazione del sito di sanguinamento o ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi. Il TIMI "loss no site" è definito come una caduta del livello di emoglobina > 40 g/l ma < 50 g/l senza identificazione del sito di sanguinamento. L’esperienza sull’uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è ancora insufficiente; tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non è raccomandato in: • rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d’organo o litotripsia nelle 2 settimane precedenti; • trauma grave o intervento chirurgico maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti; • ulcera peptica in fase attiva nei 3 mesi precedenti; • ipertensione non controllata (>180/110 mm Hg); • pericardite acuta; • vasculite in atto o nota in anamnesi; • sospetta dissezione aortica; • retinopatia emorragica; • sangue occulto nelle feci o ematuria; • terapia trombolitica (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Non c’è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia trombolitica. Di conseguenza l’uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato in associazione con la terapia trombolitica. L’infusione di Aggrastat deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l’occlusione acuta durante l’angioplastica coronarica) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG) d’urgenza o richieda l’utilizzo del contropulsatore aortico. Popolazione pediatrica Aggrastat non è stato studiato nella popolazione pediatrica, pertanto l’uso di questo farmaco non è raccomandato nei bambini. Altre note e misure preventive I dati su una risomministrazione di Aggrastat sono insufficienti. Durante il trattamento con Aggrastat i pazienti devono essere monitorati attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell’emorragia, deve essere considerata l’interruzione di Aggrastat (vedere paragrafo 4.9). In caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente. Aggrastat deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti: • sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (occorsi da meno di un anno); • puntura di un vaso non comprimibile nelle 24 ore precedenti la somministrazione di Aggrastat; • procedura epidurale recente (incluse puntura lombare e anestesia spinale); • insufficienza cardiaca grave acuta o cronica; • shock cardiogeno; • insufficienza epatica da lieve a moderata; • conta piastrinica <150.000/mm³, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombocitopenia; • concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito <34%. Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina. Efficacia in relazione alla dose La somministrazione di un bolo di 10 mcg /kg di tirofiban non ha dimostrato una non-inferiorità verso abciximab per quanto riguarda gli endpoints clinicamente rilevanti a 30 giorni (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo più elevato. Per tali ragioni Aggrastat deve essere usato con cautela in questi pazienti e l’effetto dell’eparina deve essere monitorato attentamente. Funzione renale compromessa Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban. Perciò, i pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono essere monitorati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con Aggrastat e deve essere attentamente monitorato l’effetto dell’eparina. Nella insufficienza renale grave la dose di Aggrastat deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). Via arteriosa femorale Durante il trattamento con Aggrastat c’è un significativo incremento nell’incidenza di sanguinamenti, specialmente nel sito d’accesso femorale dell’introduttore. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell’arteria femorale. Le guaine inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la coagulazione è tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivata (ACT) è inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo l’interruzione dell’eparina). Dopo la rimozione dell’introduttore deve essere assicurata un’appropriata emostasi sotto stretto controllo. Misure generali di assistenza Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con Aggrastat. Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorati. L’impiego di cateteri urinari, l’intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici devono essere considerati in modo critico. Monitoraggio dei valori di laboratorio La conta piastrinica, i livelli dell’emoglobina e dell’ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento con Aggrastat che entro 2-6 ore dopo l’inizio della terapia con Aggrastat e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o più frequentemente se c’è l’evidenza di una marcata riduzione). Nei pazienti trattati in precedenza con antagonisti del recettore GPIIb/IIIa (si può verificare reattività crociata), la conta delle piastrine deve essere immediatamente monitorata, ad es. entro la prima ora dalla somministrazione dopo riesposizione (vedere paragrafo 4.8). Se la conta delle piastrine scende sotto le 90.000/mm³, deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata, Aggrastat e l’eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere monitorati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere paragrafo 4.9). Inoltre, il tempo di tromboplastina attivata (aPTT) deve essere determinato prima del trattamento e gli effetti anticoagulanti dell’eparina devono essere attentamente monitorati con ripetute determinazioni dell’aPTT e la dose deve essere adattata di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Possono verificarsi sanguinamenti potenzialmente pericolosi per la vita, specialmente quando l’eparina viene somministrata con altri prodotti che influenzano l’emostasi, quali gli antagonisti del recettore GPIIb/IIIa. Contenuto di sodio Aggrastat concentrato per soluzione per infusione contiene circa 189 mg di sodio per flaconcino da 50 ml; ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.

Interazioni

L’uso di diversi inibitori dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, così come la loro associazione con eparina, warfarin e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente. La somministrazione concomitante di Aggrastat e ASA aumenta l’inibizione dell’aggregazione piastrinica in maniera maggiore rispetto all’ASA da solo, misurata dal test di aggregazione piastrinica ex vivo ADP-indotta. La somministrazione concomitante di Aggrastat ed eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all’eparina non frazionata da sola. Usando in concomitanza Aggrastat con eparina non frazionata, ASA e clopidogrel si è verificata una incidenza di sanguinamenti paragonabile a quella verificatasi quando sono stati usati in associazione solo eparina non frazionata, ASA e clopidogrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggrastat ha prolungato il tempo di sanguinamento; tuttavia, con la somministrazione concomitante di Aggrastat e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di sanguinamento. L’uso concomitante del warfarin con Aggrastat più eparina è stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento. Aggrastat non è raccomandato nella terapia trombolitica, somministrata in concomitanza o meno di 48 ore prima della somministrazione di tirofiban cloridrato, o insieme a farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento in misura rilevante (ad es.: anticoagulanti orali, altri inibitori GP IIb/IIIa parenterali, soluzioni di destrano). Vi è un’esperienza insufficiente sull’uso di tirofiban cloridrato nelle condizioni di cui sopra; si sospetta, tuttavia, un aumento del rischio di sanguinamento.

Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più comunemente riportata durante la terapia con Aggrastat, quando è stato usato contemporaneamente ad eparina, aspirina e terapia antipiastrinica orale, è stato il sanguinamento, che ha di solito comportato sanguinamento mucocutaneo lieve o sanguinamento lieve nel sito di accesso del catetere. Sono stati riportati anche sanguinamento gastrointestinale, retroperitoneale, intracranico, emorroidale e post-operatorio, ematoma epidurale nella regione spinale, emopericardio ed emorragia polmonare (alveolare). Le percentuali di sanguinamento maggiore e intracranico secondo i criteri TIMI negli studi pivotali di Aggrastat sono stati rispettivamente ≤ 2,2% e < 0,1%. La reazione avversa più grave è stato il sanguinamento fatale. Negli studi pivotali la somministrazione di Aggrastat è stata associata a trombocitopenia (conta piastrinica <90.000/mm³), che si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con Aggrastat ed eparina. L’incidenza di trombocitopenia grave (conta piastrinica < 50.000/mm³) è stata dello 0,3%. Le più comuni reazioni avverse al farmaco, che non hanno comportato sanguinamento, associate ad Aggrastat somministrato contemporaneamente ad eparina sono state nausea (1,7%), febbre (1,5%) e mal di testa (1,1%). b. Riassunto tabulato delle reazioni avverse Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse basate sull’esperienza derivante da sei studi clinici controllati in doppio cieco (comprendenti 1.953 pazienti trattati con Aggrastat più eparina) nonché le reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dato che gli eventi post-marketing derivano da segnalazioni spontanee su una popolazione di grandezza non definita, non è possibile determinare la loro esatta incidenza. Pertanto, la frequenza di queste reazioni avverse è stata classificata come non nota. Tabella 2: Effetti indesiderati derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico				Diminuzione acuta e/o grave (<20.000/mm³) della conta piastrinica
Disturbi del sistema immunitario				Gravi reazioni allergiche, incluse le reazioni anafilattiche
Patologie del sistema nervoso	Cefalea			Sanguinamento intracranico, ematoma epidurale spinale
Patologie cardiache				Emopericardio
Patologie vascolari	Ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi, epistassi		Emorragia polmonare (alveolare)
Patologie gastrointestinali	Nausea	Emorragia orale, emorragia gengivale	Emorragia gastrointestinale, ematemesi	Emorragia retroperitoneale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi
Patologie renali e urinarie		Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Febbre
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Emorragia post-operatoria*	Emorragia al sito di iniezione nel vaso
Esami diagnostici	Sangue occulto nelle feci o nelle urine	Diminuzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, conta piastrinica <90.000/mm³	Conta piastrinica < 50.000/mm³

* Relativa principalmente al sito di accesso del catetere. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento Sia con il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 mcg /kg/min sia con il regime in bolo di 25 mcg /kg, la frequenza di complicazioni emorragiche maggiori è bassa e non aumenta significativamente. Nello studio PRISM-PLUS, utilizzando il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 mcg /kg/min, l’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI è stata dell’1,4% per Aggrastat in associazione con eparina e dello 0,8% per l’eparina da sola. L’incidenza di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI è stata del 10,5% per Aggrastat in associazione con eparina e dell’8,0% per l’eparina da sola. La percentuale dei pazienti che hanno ricevuto una trasfusione è stata del 4,0% per Aggrastat in associazione ad eparina e del 2,8% per l’eparina da sola. Con Aggrastat 25 mcg /kg in bolo, i dati dello studio ADVANCE suggeriscono che il numero di sanguinamenti è basso e non significativamente aumentato rispetto al placebo. Non vi sono stati sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI o trasfusioni in entrambi i gruppi. L’incidenza di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI con Aggrastat 25 mcg /kg in bolo è stata del 4% paragonata all’1% nel gruppo placebo (p=0,19). Nello studio On-TIME 2, non sono emerse differenze significative nell’incidenza dei sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI (3,4% vs. 2,9% p=0,58) e dei sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) tra il bolo di Aggrastat 25 mcg /kg e il gruppo di controllo. La percentuale di sanguinamento maggiore (2,4% vs. 1,6%; p=0,44) o minore (4,8% vs. 6,2%; p=0,4) secondo i criteri TIMI non è stata inoltre significativamente differente tra la dose di Aggrastat 25 mcg /kg e la dose standard di abciximab, che sono state confrontate nello studio MULTISTRATEGY. In base ad una valutazione delle complicanze emorragiche effettuata in una meta-analisi (n=4.076 pazienti con ACS), il bolo di Aggrastat 25 mcg /kg non aumenta in modo significativo le percentuali di sanguinamento maggiore o di trombocitopenia, rispetto al placebo. Considerando gli studi clinici eseguiti con l’utilizzo del regime in bolo di Aggrastat 25 mcg /kg rispetto ad abciximab, i risultati dei singoli studi non dimostrano una differenza significativa nel sanguinamento maggiore tra i due trattamenti. Trombocitopenia Diminuzioni acute della conta piastrinica o trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante la terapia con Aggrastat rispetto al gruppo trattato con placebo. Queste diminuzioni si sono rivelate reversibili a seguito dell’interruzione di Aggrastat. Sono state osservate diminuzioni acute e gravi (conta piastrinica <20.000/mm³) in pazienti senza storia clinica di trombocitopenia a seguito di risomministrazione di antagonisti del recettore GPIIb/IIIa e possono essere accompagnate da brividi, febbricola o complicazioni emorragiche. L’analisi degli studi che hanno confrontato il regime in bolo di 25 mcg /kg con abciximab ha evidenziato una percentuale significativamente inferiore di trombocitopenia per Aggrastat (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004). Reazioni allergiche Reazioni allergiche gravi (ad es.: broncospasmo, orticaria) comprese reazioni anafilattiche si sono verificate durante il trattamento iniziale (anche durante il primo giorno) e durante la risomministrazione di Aggrastat. Alcuni casi sono stati associati a trombocitopenia grave (conta delle piastrine < 10.000/mm³). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di tirofiban cloridrato in donne ingravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Aggrastat non è raccomandato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Non è noto se tirofiban cloridrato sia escreto nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tirofiban cloridrato nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il neonato. Deve essere presa la decisione se astenersi dall’allattamento o astenersi dalla terapia con Aggrastat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi su ratti maschi e femmine trattati con differenti dosi di tirofiban cloridrato non si sono avuti effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli studi sugli animali non sono sufficienti per trarre conclusioni circa la tossicità riproduttiva nell’uomo.

Conservazione

Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.