ATC: L04AA29 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Artrite reumatoide Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia. Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Artrite psoriasica Tofacitinib in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Colite ulcerosa Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la cosomministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si sconsiglia la co-somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con. La cosomministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co-somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinibin pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10mg due volte al giorno. La dose di di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali (La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 5 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 59,44 mg di lattosio.XELJANZ 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 10 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 118.88 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). • Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2). • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Tofacitinib 10 mg due volte al giorno è controindicato nei pazienti affetti da una o più delle seguenti condizioni: • Uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva • Scompenso cardiaco • Tromboembolia venosa pregressa, sia trombosi venosa profonda sia embolia polmonare • Disturbo ereditario della coagulazione • Neoplasia • Pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato tofacitinib. Posologia Artrite reumatoide e artrite psoriasica La dose raccomandata è di 5 mg somministrati due volte al giorno. Aggiustamento di dose Non è richiesto alcun aggiustamento di dose quando usato in associazione con MTX Colite ulcerosa La dose raccomandata è di 10 mg somministrati per via orale due volte al giorno per l’induzione per 8 settimane e 5 mg somministrati due volte al giorno per il mantenimento. Per i pazienti che non raggiungono un adeguato beneficio terapeutico entro la settimana 8, la dose di induzione di 10 mg due volte al giorno può essere prorogata di altre 8 settimane (16 settimane totali), proseguendo con 5 mg due volte al giorno per il mantenimento. La terapia di induzione con tofacitinib deve essere interrotta in tutti i pazienti che non manifestano beneficio terapeutico entro la settimana 16. Per alcuni pazienti, come quelli che non hanno risposto alla precedente terapia con antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF), si deve prendere in considerazione la continuazione della dose da 10 mg due volte al giorno per il mantenimento, al fine di garantire un beneficio terapeutico (vedere paragrafo 5.1). I pazienti che manifestano una diminuzione della risposta alla terapia di mantenimento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno possono beneficiare di un aumento a tofacitinib 10 mg somministrato due volte al giorno. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento contofacitinib, è possibile ridurre e/o sospendere l’assunzione di corticosteroidi secondo lo standard di cura. Ritrattamento nella CU Se la terapia viene interrotta, è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento con tofacitinib. Se si è verificata una perdita di risposta, è possibile prendere in considerazione la reinduzione con tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Il periodo di interruzione del trattamento negli studi clinici è stato prorogato sino a 1 anno. L’efficacia può essere recuperata con 8 settimane di terapia con 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Sospensione e interruzione del trattamento Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 1, 2 e 3 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm³. Tabella 1: Bassa conta linfocitaria assoluta
Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4) | |
Valore di laboratorio (cellule/mm³) | Raccomandazione |
ALC maggiore o uguale a 750 | La dose deve essere mantenuta. |
ALC 500-750 | Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ALC non sia maggiore di 750. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. |
ALCminore di 500 | Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. |
Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4) | |
Valore di laboratorio (cellule/mm³) | Raccomandazione |
ANC maggiore di 1.000 | La dose deve essere mantenuta. |
ANC 500-1.000 | Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ANC non sia maggiore di 1.000. |
Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. | |
Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. | |
Quando l’ANC è maggiore di 1.000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. | |
ANC inferiore a 500 | Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. |
basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4) | |
Valore di laboratorio (g/dl) | Raccomandazione |
Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dl e valore superiore o uguale a 9,0 g/dl | La dose deve essere mantenuta. |
Riduzione superiore a 2 g/dl o valore inferiore a 8,0 g/dl (confermata da test ripetuti) | La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati. |
Compromissione epatica | Classificazione | Aggiustamento di dose |
Lieve | Child Pugh A | Non è necessario alcun aggiustamento di dose. |
Moderata | Child Pugh B | La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 5 mg due volte al giorno. |
La dose deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). | ||
Grave | Child Pugh C | Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). |
Compromissione renale | Clearance della creatinina | Aggiustamento di dose |
Lieve | 50-80 ml/min | Non è necessario alcun aggiustamento di dose. |
Moderata | 30-49ml/min | Non è necessario alcun aggiustamento di dose. |
Grave | <30 ml/min | La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 5 mg due volte al giorno. |
La dose deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 10mg due volte al giorno. | ||
I pazienti affetti da compromissione renale grave devono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). |
Avvertenze e precauzioni
Associazione con altre terapie Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione. Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib con MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia. L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib. Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni. Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: • con infezioni ricorrenti, • con una storia di infezione grave o opportunistica, • che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,• che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2. Tubercolosi Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: • che sono stati esposti a TB, • che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica. I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib. I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib. La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una storia pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si consiglia il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia. Riattivazione virale Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in: • Pazienti giapponesi o coreani; • Pazienti con un’ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2); • Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici. • Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno. Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib. Tumore maligno e disordini linfoproliferativi I rischi e i benefici del trattamento con tofacitinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia nei pazienti con tumore maligno in corso o con una storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non-melanoma trattato con successo (NMSC - Non- Melanoma Skin Cancer), o nel valutare la prosecuzione di tofacitinib in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Esiste la possibilità che tofacitinib influenzi le difese dell’ospite contro i tumori maligni. In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati linfomi. I pazienti con AR, in particolare quelli con malattia altamente attiva, possono essere a più alto rischio (fino a diverse volte) di sviluppo del linfoma rispetto alla popolazione generale. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo del linfoma è incerto. Sono stati osservati altri tumori maligni in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro del polmone, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo e sulla progressione dei tumori maligni non è noto. Tumore cutaneo non-melanoma In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC ( Non-melanoma skin cancer ). Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 6 nel paragrafo 4.8). Embolia polmonare È stata osservata embolia polmonare (EP) nei pazienti che hanno assunto tofacitinib negli studi clinici e nelle segnalazioni successive alla commercializzazione. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno è controindicato nei pazienti ad alto rischio di embolia polmonare (vedere anche paragrafo 4.3). I fattori di rischio aggiuntivi che devono essere tenuti in considerazione per determinare il rischio che il paziente sviluppi EP sono l’età avanzata, l’obesità, lo status di fumatore e l’immobilizzazione. Malattia polmonare interstiziale Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Perforazioni gastrointestinali Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi eventi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una storia di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale. Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR e PsA presentano un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari. I relativi fattori di rischio (ad esempio, ipertensione, iperlipidemia) dei pazienti trattati con tofacitinib devono essere gestiti come parte della consueta pratica clinica. Enzimi epatici Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un danno epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi. Ipersensibilità Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente. Parametri di laboratorio Linfociti Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm³ è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si sconsiglia di iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm³. I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2. Neutrofili Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2.000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm³. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2. Emoglobina Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dl. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio dei lipidi Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pretrattamento con statine. Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si consiglia di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente. In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib. Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la cosomministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si sconsiglia la co-somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con. La cosomministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co-somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinibin pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10mg due volte al giorno. La dose di di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali (La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, diverticolite e appendicite. Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici controllati sono stati cefalea, infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, diarrea, nausea e ipertensione (vedere Tabella 6, Reazioni avverse da farmaci [ADR] sulla base della durata di tutti gli studi). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia sono state herpes zoster e polmonite. Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib. Colite ulcerosa Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10mg due volte al giorno negli studi di induzione sono state cefalea, nasofaringite, nausea e artralgia. Negli studi di induzione e mantenimento, in tutti i gruppi di trattamento con tofacitinib e placebo, le categorie più comuni di reazioni avverse gravi sono state patologie e infezioni gastrointestinali e la reazione avversa grave più comune è stata il peggioramento della CU. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da CU trattati con tofacitinib era coerente con il profilo di sicurezza di tofacitinib nell’indicazione dell’AR. Tabella delle reazioni indesiderate Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella6: Reazioni avverse da farmaco
Classificazione per sistemi e organi | Comune≥ 1/100,< 1/10 | Non comune≥ 1/1.000,< 1/100 | Raro≥ 1/10.000,< 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (non può esseredefinita sulla base dei dati disponibili) |
Infezioni ed infestazioni | Polmonite, Influenza, Herpes zoster, Infezione delle vie urinarie, Sinusite, Bronchite, Nasofaringite, Faringite | Tubercolosi, Diverticolite, Pielonefrite, Cellulite, Herpes simplex, Gastroenterite virale, Infezione virale | Sepsi, Urosepsi, Tubercolosi disseminata, Fascite necrotizzante, Batteriemia, Batteriemia stafilococcica, Polmonite da Pneumocystis jirovecii, Polmonite pneumococcica, Polmonite batterica, Encefalite, Infezione da micobatteri atipici, Infezione da citomegalovirus, Artrite batterica | Tubercolosi del sistema nervoso centrale, Meningite criptococcica, Infezione da Mycobacterium avium complex | |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumori cutanei non-melanoma | ||||
Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Leucopenia, Linfopenia, Neutropenia | |||
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità ai farmaci *, Angioedema *, Orticaria * | ||||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Dislipidemia, Iperlipidemia, Disidratazione | ||||
Disturbi psichiatrici | Insonnia | ||||
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Parestesia | |||
Patologie vascolari | Ipertensione | ||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Dispnea, Congestione sinusale | |||
Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, Vomito, Diarrea, Nausea, Gastrite, Dispepsia | ||||
Patologie epatobiliari | Steatosi epatica | ||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Eritema, Prurito | |||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Dolore muscoloscheletrico, Rigonfiamento articolare, Tendinite | |||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Edema, Peiferico, Affaticamento | ||||
Esami diagnostici | Aumento della creatinfosfochinasi ematica | Aumento degli enzimi epatici. Aumento delle transaminasi. Alterazione dei test di funzionalità epatica. Aumento della gamma glutamiltransferasi, Aumento della creatinina ematica, Aumento della colesterolemia, Aumento delle lipoproteine a bassa densità, Aumento di peso | |||
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Distorsione di legamento, Stiramento muscolare |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose. Allattamento Non è noto se tofacitinib sia secreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Tofacitinib è stato secreto nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel flacone e/o blister originali per proteggere il medicinale dall’umidità.