ZEMPLARINIET 5FL 1ML 5MCG/ML

Il paracalcitolo è indicato negli adulti per la prevenzione e il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica che sono sottoposti ad emodialisi.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi d’interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato effettuato uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule. I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto CaxP (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia. Medicinali contenenti alluminio (ad esempio antiacidi o chelanti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio. Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia. Ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della Vitamina D. Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC_o-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUC_o-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte. La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Zemplar 2 mcg /ml soluzione iniettabile: Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 mcg di paracalcitolo. Ogni fiala da 1 ml contiene 2 mcg di paracalcitolo. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 2 mcg di paracalcitolo. Zemplar 5 mcg /ml soluzione iniettabile: Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mcg di paracalcitolo. Ogni fiala da 1 ml contiene 5 mcg di paracalcitolo. Ogni fiala da 2 ml contiene 10 mcg di paracalcitolo. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 5 mcg di paracalcitolo. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 10 mcg di paracalcitolo. Eccipienti: Etanolo (20% v/v) e glicole propilenico (30% v/v) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibi|ità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tossicità da vitamina D. Ipercalcemia.

Posologia

Posologia Adulti 1) La Dose iniziale deve essere calcolata in base ai livelli basali di paratormone (PTH): La dose iniziale di paracalcitolo deve essere determinata sulla base della seguente formula:

Dose iniziale (in mcg )	=	livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pmol/l
		8

OPPURE

=	livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pg/ml
	80

e deve essere somministrata per via endovenosa sotto forma di dose-bolo, con frequenza massima a giorni alterni, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi. Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata quella di 40 mcg . 2) Titolazione del dosaggio: L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti dializzati affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale non deve superare di 1,5-3 volte il limite superiore non uremico del valore normale di 15,9 - 31,8 pmol/l (150 - 300 pg/ml) per il PTH intatto. Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti a un attento monitoraggio ed effettuare una titolazione individuale del dosaggio. Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol²/l²(65 mg²/dl²), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di paracalcitolo a mano a mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia. La seguente tabella propone un esempio di approccio consigliato per la titolazione del dosaggio:

Linee Guida Consigliate per il Dosaggio (Aggiustamenti del dosaggio ad intervalli di 2-4 settimane)
Livello di iPTH basale	Aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo
Uguale o aumentato	Aumentare di 2-4 mcg
Diminuito di <30%
Diminuito di ≥30%, ≤60%	Lasciare invariato
Diminuito di >60%	Diminuire di 2-4 mcg
Livello di iPTH <15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Una volta stabilito il dosaggio di paracalcitolo, si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda il controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi. Nel corso della fase di aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo, potrebbe risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio. Compromissione epatica Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio. Non esiste ancora alcuna esperienza relativa ai pazienti affetti da compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica (0-18 anni) La sicurezza e l’efficacia di Zemplar non sono state stabilite nei bambini. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta una raccomandazione sulla posologia. Pazienti anziani (>65 anni) L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni ed i pazienti più giovani. Modo di somministrazione Zemplar soluzione iniettabile deve essere somministrato attraverso una via d’accesso emodialitica.

Avvertenze e precauzioni

Un’eccessiva inibizione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una titolazione individuale del dosaggio. Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un chelante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose di tale chelante deve essere ridotta o la sua somministrazione interrotta. L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5). La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene il 20% v/v di etanolo (alcol). Ciascuna dose può contenere fino a 1,3 g di etanolo. La presenza di etanolo in questo medicinale può risultare dannosa per i soggetti affetti da alcolismo e deve essere tenuta nella dovuta considerazione in caso di somministrazione alle donne in stato di gravidanza ed in fase di allattamento, ai soggetti in età pediatrica ed ai gruppi ad alto rischio quali i pazienti affetti da epatopatie o epilessia.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato effettuato uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule. I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto CaxP (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia. Medicinali contenenti alluminio (ad esempio antiacidi o chelanti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio. Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia. Ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della Vitamina D. Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC_o-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUC_o-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte. La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

In studi clinici di Fase II/III/IV, sono stati sottoposti a trattamento con Zemplar circa 600 pazienti. Nel complesso il 6% dei pazienti trattati con Zemplar ha riportato reazioni avverse. La reazione avversa più comune associata alla terapia con Zemplar è stata l’ipercalcemia, verificatasi nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del paratormone e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata titolazione del dosaggio. Le possibili reazioni avverse correlate al paracalcitolo, sia cliniche che di laboratorio, sono riportate nella seguente tabella secondo la convenzione MedDRA per classificazione organo sistemica, e frequenza. Per ciò che riguarda la frequenza sono state utilizzate le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/1O); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Esami diagnostici	Tempo di sanguinamento prolungato, aspartato aminotransferasi aumentata, analisi di laboratorio anormale, peso corporeo diminuito	Non comune
Patologie cardiache	Arresto cardiaco, aritmia, flutter atriale	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, leucopenia, linfoadenopatia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, disgeusia	Comune
	Coma, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, sincope, mioclono, ipoestesia, parestesia, capogiro	Non comune
Patologie dell’occhio	Glaucoma, congiuntivite	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Disturbo dell’orecchio	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Edema polmonare, asma, dispnea, epistassi, tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Emorragia del retto, colite, diarrea, gastrite, dispepsia, disfagia, dolore addominale, costipazione, nausea, vomito, bocca secca, patologia gastrointestinale	Non comune
	Emorragia gastrointestinale	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Dermatite bollosa, alopecia, irsutismo, eruzione cutanea, iperidrosi	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, rigidità articolare, dolore dorsale, contrazione muscolare, mialgia	Non comune
Patologie endocrine	Ipoparatiroidismo	Comune
	Iperparatiroidismo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemia, iperfosfatemia	Comune
	Iperkaliemia, ipocalcemia, anoressia	Non Comune
Infezioni e infestazioni	Sepsi, infezione polmonare, infezione, faringite, infezione della vagina, influenza	Non Comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro della mammella	Non Comune
Patologie vascolari	Ipertensione, ipotensione,	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Disturbi dell’andatura, edema, edema periferico, dolore, dolore in sede di iniezione, piressia, dolore toracico, condizione aggravata, astenia, malessere, sete	Non Comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non Comune
	Edema della laringe, angioedema, orticaria	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore mammario, disfunzione erettile	Non comune
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale, vaneggiamento, depersonalizzazione, agitazione, insonnia, nervosismo	Non comune

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati sufficienti relativi all’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo. Zemplar non deve essere usato in gravidanza a meno che non risulti strettamente necessario. Allattamento al seno Gli studi sugli animali hanno mostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti sono escreti in piccole quantità nel latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con paracalcitolo tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con paracalcitolo per la donna.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.