| ATC: J02AC03 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: C | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE POLV |
Presenza Lattosio:
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Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva. • Trattamento della candidemia in pazienti non–neutropenici. • Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). • Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Fresenius Kabi deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady–state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC τ, AUCt and AUC0–∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.
| Medicinale [Meccanismo di interazione] | Interazione Variazione della media geometrica (%) | Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
| Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Efavirenz (un inibitore nonnucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] | L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). | |
| Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38% | |
| Efavirenz AUCτ ↑ 44% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 61% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 77% | ||
| Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* | Rispetto a efavirenz 600 mg QD, | |
| Efavirenz Cmax ↔ | ||
| Efavirenz AUCτ ↑ 17% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 23% | ||
| Voriconazolo AUCτ↓ 7% | ||
| Alcaloidi della segale cornuta (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina [induttore potente del CYP450] | L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). | |
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 69% | |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 78% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* | Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | |
| Voriconazolo Cmax ↓ 4% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 32% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* | Rifabutina Cmax ↑ 195% | |
| Rifabutina AUCτ ↑ 331% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 104% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 87% | ||
| Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450 ] | Voriconazolo Cmax ↓ 93% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 96% | ||
| Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] | La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo. | |
| Dose alta (400 mg BID) | Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ | |
| Voriconazolo Cmax ↓ 66% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 82% | ||
| Dose bassa (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax ↓ 25% | |
| Ritonavir AUCτ ↓ 13% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 24% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 39% | ||
| Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore del P–gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg in dose singola) | In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato del P–gp] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus | La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4). |
| Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ] | Voriconazolo Cmax ↑ 57% | Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo. |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 79% | ||
| Fluconazolo Cmax ND | ||
| Fluconazolo AUCτ ND | ||
| Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] | L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). | |
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 49% | |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 69% | ||
| 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* | Fenitoina Cmax ↑ 67% | |
| Fenitoina AUCτ ↑ 81% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 34% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 39% | ||
| Anticoagulanti | Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. | |
| Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] | L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. | |
| Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. | |
| Benzodiazepine (per es. midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. | Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. |
| Immunosuppressori [substrati del CYP3A4] | ||
| Sirolimus (2 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte | La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) | Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte | Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Ciclosporina Cmax ↑ 13% | ||
| Ciclosporina AUCτ ↑ 70% | ||
| Tacrolimus (0,1 mg/kg dose singola) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% | Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Tacrolimus AUCt ↑ 221% | ||
| Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte | La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario. |
| Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3,6 volte | ||
| Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4] | R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31% | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. |
| R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47% | ||
| S–metadone Cmax ↑ 65% | ||
| S–metadone AUCτ ↑ 103% | ||
| Farmaci Antinfiammatori non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS. | |
| Ibuprofene (400 mg in dose singola) | S–Ibuprofene Cmax ↑ 20% | |
| S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100% | ||
| Diclofenac (50 mg in dose singola) | Diclofenac Cmax ↑ 114% | |
| Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78% | ||
| Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] | Omeprazolo Cmax ↑ 116% | Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. |
| Omeprazolo AUCτ ↑ 280% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 15% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 41% | ||
| Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. | ||
| Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) | Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% | Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo. |
| Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% | ||
| Noretisterone Cmax ↑ 15% | ||
| Noretisterone AUCτ ↑ 53% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 14% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 46% | ||
| Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] | La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei. | |
| Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) | In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0–∞ ↑ 6 volte | |
| Fentanile (5 mcg/kg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0–∞ ↑ 1,34 volte | |
| Statine (per es. lovastatina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. | Si deve considerare una riduzione della dose di statine. |
| Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [Substrati del CYP2C9] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. | Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree. |
| Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. | Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. |
| Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose. |
| Altri Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose. |
| Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] | Voriconazolo Cmax ↑ 18% | Nessun aggiustamento della dose. |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 23% | ||
| Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp] | Digossina Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose. |
| Digossina AUCτ ↔ | ||
| Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose. |
| Indinavir AUCτ ↔ | ||
| Voriconazolo Cmax ↔ | ||
| Voriconazolo AUCτ ↔ | ||
| Antibiotici macrolidi | Nessun aggiustamento della dose | |
| Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] | Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔ | |
| Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔ | |
| L’effetto del voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto | ||
| Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP–glucuronil transferasi] | Acido micofenolico Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Acido micofenolico AUCt ↔ | ||
| Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] | Prednisolone Cmax ↑ 11% | Nessun aggiustamento della dose |
| Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34% | ||
| Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Ogni flaconcino contiene fino a 69 mg di sodio come sodio idrossido per regolare il pH. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Fresenius Kabi ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/h nell’arco di 1–3 ore. Voriconazolo è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Trattamento Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata o di Voriconazolo Fresenius Kabi per via endovenosa o di voriconazolo orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady–state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
| Endovena | Orale | ||
| Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre* | Pazienti di peso inferiore a 40 kg* | ||
| Dose da carico (prime 24 ore) | 6 mg/kg ogni 12 ore | 400 mg ogni 12 ore | 200 mg ogni 12 ore |
| Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) | 4 mg/kg due volte/die | 200 mg due volte/die | 100 mg due volte/die |
| Endovena | Orale | |
| Dose da carico (prime 24 ore) | 9 mg/kg ogni 12 ore | Non raccomandata |
| Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) | 8 mg/kg due volte/die | 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die) |
Avvertenze e precauzioni
Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando Voriconazolo Fresenius Kabi viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Durata del trattamento La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve essere superiore ai 6 mesi (vedere il paragrafo 5.3). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc. • Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca. • Bradicardia sinusale. • Aritmia sintomatica pre–esistente. • Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione Le reazioni correlate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere il paragrafo 4.8). Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto beneficio/rischio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con voriconazolo i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea, dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di voriconazolo dovrà essere interrotta. Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF). Terapia a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi) a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo. Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. La Periostite non–infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo dopo consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow–up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media0–∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria). Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene fino a 3 mmol (o 69 mg) di sodio per flaconcino. Deve essere preso in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio.
Interazioni
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady–state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC τ, AUCt and AUC0–∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.
| Medicinale [Meccanismo di interazione] | Interazione Variazione della media geometrica (%) | Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante |
| Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Efavirenz (un inibitore nonnucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] | L’uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). | |
| Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38% | |
| Efavirenz AUCτ ↑ 44% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 61% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 77% | ||
| Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* | Rispetto a efavirenz 600 mg QD, | |
| Efavirenz Cmax ↔ | ||
| Efavirenz AUCτ ↑ 17% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 23% | ||
| Voriconazolo AUCτ↓ 7% | ||
| Alcaloidi della segale cornuta (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina [induttore potente del CYP450] | L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). | |
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 69% | |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 78% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* | Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | |
| Voriconazolo Cmax ↓ 4% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 32% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* | Rifabutina Cmax ↑ 195% | |
| Rifabutina AUCτ ↑ 331% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 104% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 87% | ||
| Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450 ] | Voriconazolo Cmax ↓ 93% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 96% | ||
| Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] | La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo. | |
| Dose alta (400 mg BID) | Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ | |
| Voriconazolo Cmax ↓ 66% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 82% | ||
| Dose bassa (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax ↓ 25% | |
| Ritonavir AUCτ ↓ 13% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 24% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 39% | ||
| Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore del P–gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg in dose singola) | In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato del P–gp] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus | La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4). |
| Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ] | Voriconazolo Cmax ↑ 57% | Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo. |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 79% | ||
| Fluconazolo Cmax ND | ||
| Fluconazolo AUCτ ND | ||
| Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] | L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). | |
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 49% | |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 69% | ||
| 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* | Fenitoina Cmax ↑ 67% | |
| Fenitoina AUCτ ↑ 81% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 34% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 39% | ||
| Anticoagulanti | Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. | |
| Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] | L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. | |
| Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. | |
| Benzodiazepine (per es. midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. | Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. |
| Immunosuppressori [substrati del CYP3A4] | ||
| Sirolimus (2 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte | La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) | Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte | Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Ciclosporina Cmax ↑ 13% | ||
| Ciclosporina AUCτ ↑ 70% | ||
| Tacrolimus (0,1 mg/kg dose singola) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% | Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Tacrolimus AUCt ↑ 221% | ||
| Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte | La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario. |
| Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3,6 volte | ||
| Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4] | R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31% | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. |
| R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47% | ||
| S–metadone Cmax ↑ 65% | ||
| S–metadone AUCτ ↑ 103% | ||
| Farmaci Antinfiammatori non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS. | |
| Ibuprofene (400 mg in dose singola) | S–Ibuprofene Cmax ↑ 20% | |
| S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100% | ||
| Diclofenac (50 mg in dose singola) | Diclofenac Cmax ↑ 114% | |
| Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78% | ||
| Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] | Omeprazolo Cmax ↑ 116% | Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. |
| Omeprazolo AUCτ ↑ 280% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 15% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 41% | ||
| Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. | ||
| Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) | Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% | Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo. |
| Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% | ||
| Noretisterone Cmax ↑ 15% | ||
| Noretisterone AUCτ ↑ 53% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 14% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 46% | ||
| Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] | La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei. | |
| Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) | In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0–∞ ↑ 6 volte | |
| Fentanile (5 mcg/kg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0–∞ ↑ 1,34 volte | |
| Statine (per es. lovastatina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. | Si deve considerare una riduzione della dose di statine. |
| Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [Substrati del CYP2C9] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. | Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree. |
| Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. | Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. |
| Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose. |
| Altri Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose. |
| Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] | Voriconazolo Cmax ↑ 18% | Nessun aggiustamento della dose. |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 23% | ||
| Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp] | Digossina Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose. |
| Digossina AUCτ ↔ | ||
| Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose. |
| Indinavir AUCτ ↔ | ||
| Voriconazolo Cmax ↔ | ||
| Voriconazolo AUCτ ↔ | ||
| Antibiotici macrolidi | Nessun aggiustamento della dose | |
| Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] | Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔ | |
| Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔ | |
| L’effetto del voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto | ||
| Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP–glucuronil transferasi] | Acido micofenolico Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Acido micofenolico AUCt ↔ | ||
| Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] | Prednisolone Cmax ↑ 11% | Nessun aggiustamento della dose |
| Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34% | ||
| Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.655 pazienti arruolati in studi terapeutici e 279 in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 e < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
| Classificazione sistemica organica | Reazioni avverse da farmaco |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Comune | Gastroenterite, sinusite, gengivite |
| Non comune | Colite pseudomembranosa, linfagite, peritonite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota | Carcinoma a cellule squamose* |
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | |
| Comune | Agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, anemia |
| Non comune | Coagulazione intravasale disseminata, insufficienza midollare, leucopenia, linfoadenopatia, eosinofilia |
| Disturbi del sistema immunutario | |
| Comune | Ipersensibilità |
| Non comune | Reazione anafilattoide |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo |
| Raro | Ipertiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Edema periferico |
| Comune | Ipoglicemia, ipocaliemia, iponatriemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea |
| Comune | Convulsioni, tremori, parestesia, ipertonia, sonnolenza, sincope, capogiri |
| Non comune | Edema cerebrale, encefalopatia, disturbo extrapiramidale, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia, nistagmo |
| Raro | Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre |
| Patologie dell’occhio | |
| Molto comune | Compromissione della visione (inclusi offuscamento della vista [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia) |
| Comune | Emorragia retinica |
| Non comune | Crisi oculogira, disturbi del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4), Papilledema (vedere paragrafo 4.4), sclerite, blefarite, diplopia |
| Raro | Atrofia ottica, opacità della cornea |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Ipoacusia, vertigini, tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Comune | Aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia |
| Non comune | Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare |
| Raro | Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipotensione, flebite |
| Non comune | Tromboflebite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | Distress respiratorio |
| Comune | Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea |
| Comune | Dispepsia, costipazione, cheilite |
| Non comune | Pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua |
| Patologie epatobiliari | |
| Molto comune | Prova di funzionalità epatica anormale (compreso AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma–glutamil transpeptidasi [GGT], lattato deidrogenasi [LDH], bilirubina) |
| Comune | Ittero, ittero colestatico, epatite |
| Non comune | Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite,colelitiasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Eruzione cutanea |
| Comune | Dermatite esfoliativa, esantema maculare, prurito, alopecia, eritema |
| Non comune | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, Eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, esantema maculare, esantema papulare, porpora, eczema |
| Raro | Pseudoporfiria. Eruzione fissa da farmaci |
| Non nota | Lupus eritematoso cutaneo* |
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Dolore alla schiena |
| Non comune | Artrite |
| Non nota | Periostite* |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune | Insufficienza renale acuta, ematuria |
| Non comune | Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Piressia |
| Comune | Dolore toracico, edema della faccia, astenia, malattia simil–influenzale, brividi |
| Non comune | Reazione in sede di iniezione |
| Esami diagnostici | |
| Comune | Creatinina ematica aumentata |
| Non comune | QTc dell’elettrocardiogramma aumentato, urea ematica aumentata, ipercolesterolemia |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento al seno deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con voriconazolo. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Flaconcino chiuso: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.