VERAPAMIL HEX30CPR 120MG RP

Verapamil Hexal 80 mg compresse rivestite con film Insufficienza coronarica acuta e cronica. Trattamento dei postumi dell’infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Verapamil Hexal 120 mg compresse a rilascio prolungato Insufficienza coronarica cronica. Trattamento dei postumi dell’infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Prevenzione del reinfarto in pazienti che non tollerano i beta–bloccanti e che non hanno segni di scompenso cardiaco.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P–gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un’innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento). La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:

Farmaco associato	Potenziale effetto su verapamil o sul farmaco associato	Commento
Alfa–bloccanti
Prazosina	Aumento della Cmax della prazosina (≈40%) senza effetto sulla emivita
Terazosina	Aumento dell’AUC (≈24%) e della Cmax (≈25%) della terazosina
Antiaritmici
Flecainide	Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<≈10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil
Chinidina	Diminuzione della clearance orale della chinidina (≈35%)
Antiasmatici
Teofillina	Diminuzione della CL orale e sistemica del 20%	La riduzione di CL risulta maggiormente diminuita nei fumatori (≈11%)
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato	Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 180 % e dell’AUC di circa il 150 %	Osservato con la prima dose di una formulazione orale a rilascio immediato di verapamil
	Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 90 % e dell’AUC di circa il 70 %	Osservato con la somministrazione di una formulazione orale a rilascio prolungato di verapamil
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Aumento dell’AUC della carbamazepina (≈46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria
Antidepressivi
Imipramina	Aumento dell’AUC dell’imipramina (≈15%)	Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina
Antidiabetici
Gliburide	Aumento della Cmax (≈28%) e dell’AUC (≈26%) della gliburide
Antiinfettivi
Claritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Eritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Rifampicina	Diminuzione dell’AUC (≈97%), della Cmax (≈94%) e della biodisponibilità orale (≈92%) del verapamil
Telitromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Antineoplastici
Doxorubicina	Aumento dell’AUC della doxorubicina (89%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamil	In pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule
	Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamil	In pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato
Barbiturici
Fenobarbital	Aumento della clearance (≈5 volte) del verapamil somministrato per via orale
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
Buspirone	Aumento dell’AUC e della Cmax del buspirone di ≈3,4 volte
Midazolam	Aumento dell’AUC (≈3 volte) e della Cmax (≈2 volte) del midazolam
Beta–bloccanti
Metoprololo	Aumento dell’AUC (≈32,5%) e della Cmax (≈41%) del metoprololo nei pazienti con angina
Propanololo	Aumento dell’AUC (≈65%) e della Cmax (≈94%) del propanololo nei pazienti con angina
Glicosidi cardioattivi
Digitossina	Diminuzione della clearance totale corporea (≈27%) e della clearance extrarenale (≈29%) della digitossina
Digossina	Pazienti sani: aumento della Cmax (≈45–53%), aumento della Css (42%) e aumento dell’AUC (52%) della digossina	Vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precazioni d’impiego"
Antagonisti del recettore H2
Cimetidina	Aumento dell’AUC R–(≈25%) e S–(≈40%) di verapamil con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R– e S
Immunologici
Ciclosporine	Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle ciclosporine circa del 45%
Everolimus	Possibile aumento dei livelli di everolimus
Sirolimus	Possibile aumento dei livelli di sirolimus
Tacrolimus	Possibile aumento dei livelli di tacrolimus
Agenti ipolipidemizzanti
Atorvastatina	Possibile aumento dei livelli di atorvastatina Aumento dell’AUC di verapamil di ≈42,8%
Lovastatina	Possibile aumento dei livelli di lovastatina
Simvastatina	Aumento dell’AUC (≈2,6 volte) e della Cmax (≈4,6 volte) della simvastatina
Agonisti del recettore della serotonina
Almotriptan	Aumento dell’AUC (≈20%) e della Cmax (≈24%) dell’almotriptan
Agenti uricosurici
Sulfinpirazone	Aumento della clearance (≈3 volte) e diminuzione della biodisponibilità (≈60%) del verapamil dopo somministrazione orale
Altri
Succo di pompelmo	Aumento dell’AUC del verapamil R–(≈49%) e S–(≈37%) Aumento della Cmax del verapamil R–(≈75%) e S–(≈51%)	Non influisce sull’emivita e sulla clearance renale
Erba di San Giovanni (Iperico)	Diminuzione dell’AUC del verapamil R–(≈78%) e S–(≈80%) con corrispondente riduzione della Cmax

Altre interazioni ed informazioni addizionali • Antiaritmici, Beta–bloccanti: reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari (aumento di grado del blocco AV, potenziamento della diminuzione del ritmo cardiaco in stadio avanzato, induzione di infarto miocardico e possibilità di intensificare l’ipotensione). • Farmaci leganti le proteine plasmatiche: verapamil è altamente legato alle proteine plasmatiche; per questo motivo deve essere somministrato con cautela a quei pazienti che assumono altri farmaci con un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche. • Prazosina, Terazosina: potenziamento dell’effetto ipotensivo. • Agenti anti–HIV: la concentrazione plasmatica del verapamil può aumentare grazie alla potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni degli agenti anti–HIV come il ritonavir. Per questo deve essere prestata molta cautela nell’associazione o deve essere diminuita la dose di verapamil. • Chinidina: ipotensione e possibile edema polmonare nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. • Sulfinilpirazone: può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil. • Bloccanti neuromuscolari: l’azione dei bloccanti neuromuscolari può essere potenziata. Per questo motivo può essere necessario diminuire la dose di verapamil e/o quella del bloccante neuromuscolare quando i due farmaci vengono assunti in associazione. • Acido acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento. • Etanolo: innalzamento dei livelli plasmatici di etanolo. • Inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (statine): il trattamento con gli inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo • Digitale: l’impiego clinico del verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l’associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli di digossina del siero del 50% – 75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente, per evitare un’iper– od ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta un’iperdigitalizzazione, bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione del verapamil il paziente deve essere riesaminato per evitare un’ipodigitalizzazione. • Farmaci antipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antipertensivi orali (per esempio vasodilatatori, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici, –bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull’abbassamento della pressione arteriosa.I pazienti trattati con queste associazioni devono essere controllati adeguatamente. In uno studio la contemporanea somministrazione di verapamil e prazosina ha determinato un’eccessiva caduta della pressione. • Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di verapamil. • Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve e lunga durata d’azione, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile. • Cimetidina: la cimetidina riduce la clearance di verapamil e ne aumenta l’emivita di eliminazione. • Litio: la terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli serici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile e cronica con litio. Si può rendere necessaria una regolazione della dose di litio a causa di un possibile incremento di neurotossicità. • Carbamazepina: la terapia con verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia di associazione. Ciò può produrre degli effetti indesiderati come diplopia, mal di testa, atassia o vertigini. • Rifampicina: può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil. • Anestetici inalatori: i dati clinici e le sperimentazioni sull’animale indicano che verapamil può potenziare l’attività di bloccanti neuromuscolari e di anestetici da inalazione. • Succo di pompelmo: sono stati riportati dati che indicano un aumento dei livelli plasmatici di calcioantagonisti, quando assunti in concomitanza con succo di pompelmo. Va quindi evitata la contemporanea assunzione di verapamil orale e succo di pompelmo. • Colchicina: la colchicina è un substrato sia per il CYP3A che per il trasportatore di efflusso, la glicoproteina P (P–gp). È noto che il verapamil inibisce il CYP3A e la P–gp. Quando il verapamil e la colchicina sono co–somministrati, l’inibizione della P–gp e/o del CYP3A da parte del verapamil può condurre ad una maggiore esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato. • Dabigatran: è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando verapamil è co–somministrato con dabigatran etexilato (substrato del trasportatore d’efflusso P–gp) e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Quando verapamil per via orale è stato co–somministrato con dabigatran etexilato si è osservato un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (C_max e l’AUC) ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati con verapamil e dabigatran etexilato contemporaneamente, deve essere valutata una riduzione della dose di dabigatran. Diversamente, non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato. Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. • Dronedarone: occorre prestare cautela quando verapamil è somministrato in associazione con dronedarone. Somministrare verapamil inizialmente a basse dosi e incrementare il dosaggio solo dopo valutazione mediante ECG. • Ivabradina: verapamil determina un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’AUC di 2–3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’uso concomitante di verapamil con ivabradina non è raccomandato. • Aliskiren: la somministrazione concomitante di verapamil e aliskiren ha determinato un aumento del 97% dell’AUC di aliskiren, come effetto dell’attività inibitoria sulla P–gp di verapamil. • Dantrolene: in studi su animali, sono stati osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali durante la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. L’associazione di verapamil e dantrolene è quindi potenzialmente pericolosa.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Una compressa rivestita con film da 80 mg contiene : Principio attivo: verapamil cloridrato 80 mg. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 44 mg di lattosio Una compressa a rilascio prolungato da 120 mg contiene : Principio attivo: verapamil cloridrato 120 mg. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 3.56 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Shock cardiogeno • Infarto miocardico recente complicato da bradicardia marcata • Insufficienza contrattile del ventricolo sinistro. • Gravi disturbi della conduzione come blocco AV totale, blocco AV parziale; blocco di branca incompleto, malattia del nodo del seno (eccetto quelli con pacemaker artificiale ventricolare), blocco AV di II – III grado (eccetto in pazienti con pacemaker ventricolare artificiale funzionante) • Insufficienza cardiaca congestizia scompensata. • Tachicardia ventricolare a complessi larghi • Fibrillazione atriale/flutter e concomitante sindrome di Wolff–Parkinson–White, sindrome di Lown– Ganong–Levine, sindromi da PR corto. • Spiccata bradicardia (<50 battiti/minuto). • Ipotensione (pressione sistolica < 90 mm Hg) (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego • Associazione con inibitori delle MAO e beta–bloccanti e dopo trattamenti chinidinici.

Posologia

Verapamil Hexal 80 mg compresse rivestite con film Adulti: Verapamil Hexal 80 mg compresse rivestite con film viene somministrato alla dose di 1 compressa 3 volte al giorno preferibilmente durante i pasti. Nelle tachiaritmie recidivanti, per mantenere una frequenza ventricolare normale, Verapamil Hexal 80 mg compresse rivestite con film può essere somministrato anche ad intervalli più brevi (1 compressa ogni 3 – 4 ore). Ragazzi: 1 compressa 2 – 3 volte al giorno. Nella prima infanzia: si consiglia l’uso di posologie adeguate secondo prescrizione medica. Verapamil Hexal 120 mg compresse a rilascio prolungato Verapamil Hexal 120 mg compresse a rilascio prolungato semplifica la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 240 mg/giorno. Nell’insufficienza coronarica di media gravità e per la profilassi dei disturbi tachicardici, è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (240 mg/giorno). Se necessario, questa dose può essere aumentata a 2 compresse 2 volte al giorno (480 mg/giorno). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del verapamil compresse a rilascio prolungato non sono state state stabilite nei bambini e adolescenti. Non ci sono dati disponibili.

Avvertenze e precauzioni

Insufficienza cardiaca: verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensato dalle sue proprietà di riduzione dell’afterload (diminuite resistenze periferiche) senza alterazione netta della funzione ventricolare. Verapamil è controindicato in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (per esempio: frazione di eiezione inferiore al 30% o sintomi gravi di insufficienza cardiaca, pressione polmonare superiore ai 20 mmHg). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve, se possibile, devono essere controllati con dosi ottimali di digitale e/o diuretici prima del trattamento con verapamil. Talvolta, l’azione farmacologica di verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, il che può provocare stordimento od ipotensione sintomatica. In pazienti ipertesi, è insolita una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto della norma. Aumento degli enzimi epatici: sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza concomitante aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Questi aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche continuando il trattamento con verapamil. Alcuni casi di danno epatocellulare sono stati correlati a verapamil mediante la tecnica del "rechallenge"; metà di questi casi presentavano sintomi clinici (malessere, febbre e/o dolore al quadrante superiore destro) oltre ad aumento della SGOT, della SGPT e della fosfatasi alcalina. E’ quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità epatica in pazienti trattati con verapamil. Via di conduzione accessoria (Wolff–Parkinson–White o Lown–Ganong–Levine): pazienti affetti da flutter o fibrillazione atriale parossistici e/o cronica e con una coesistente via AV accessoria hanno sviluppato un aumento della conduzione anterograda attraverso la via accessoria che bypassa il nodo AV determinando una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil o digitale per via endovenosa. Sebbene questo fenomeno non sia stato segnalato con verapamil per via orale, esso deve essere considerato un rischio potenziale. Il trattamento di solito consiste nella cardioversione a corrente continua. La cardioversione è stata usata con sicurezza ed efficacia dopo la somministrazione di verapamil. Blocco atrioventricolare: l’effetto di verapamil sulla conduzione AV e sul nodo SA può condurre, in casi particolari, ad un blocco AV asintomatico di I grado ed a transitoria bradicardia, talvolta accompagnati da ritmi di scappamento nodale. Il prolungamento del tratto PR è correlato con le concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante la fase di titolazione iniziale della terapia. Tuttavia gradi più elevati del blocco AV sono stati osservati raramente. Il blocco di I grado grave o l’evoluzione progressiva al blocco AV di II o III grado richiede una riduzione della dose o la sospensione della terapia con verapamil e l’istituzione di una terapia appropriata a seconda della situazione clinica. Uso in pazienti con alterata funzione epatica: dato che verapamil viene prevalentemente metabolizzato dal fegato, esso deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l’emivita di eliminazione del verapamil a circa 14–16 ore; quindi a questi pazienti si deve somministrare circa il 30% della dose usuale impiegata nei pazienti con normale funzionalità epatica. Bisogna adottare un accurato monitoraggio per riconoscere un anormale prolungamento dell’intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi. Uso in pazienti con alterata funzione renale: circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreta sotto forma di metaboliti nell’urina. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione renale. Questi pazienti devono essere seguiti accuratamente per accertare un eventuale prolungamento dell’intervallo PR o altri segni di sovradosaggio. Anche se consistenti dati clinici emersi da studi comparativi condotti in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno dimostrato che la ridotta funzionalità renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di verapamil, casi clinici verificatisi suggeriscono che verapamil deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio in pazienti con alterata funzionalità renale. Verapamil non può essere rimosso attraverso emodialisi. Utilizzare con cautela in pazienti bradicardici e ipotesi (vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni) Utilizzare con cautela in pazienti con disturbi nei quali è interessata la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert–Eaton, avanzata distrofia muscolare di Duchenne). Verapamil Hexal contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P–gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un’innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento). La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:

Farmaco associato	Potenziale effetto su verapamil o sul farmaco associato	Commento
Alfa–bloccanti
Prazosina	Aumento della Cmax della prazosina (≈40%) senza effetto sulla emivita
Terazosina	Aumento dell’AUC (≈24%) e della Cmax (≈25%) della terazosina
Antiaritmici
Flecainide	Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<≈10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil
Chinidina	Diminuzione della clearance orale della chinidina (≈35%)
Antiasmatici
Teofillina	Diminuzione della CL orale e sistemica del 20%	La riduzione di CL risulta maggiormente diminuita nei fumatori (≈11%)
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato	Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 180 % e dell’AUC di circa il 150 %	Osservato con la prima dose di una formulazione orale a rilascio immediato di verapamil
	Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 90 % e dell’AUC di circa il 70 %	Osservato con la somministrazione di una formulazione orale a rilascio prolungato di verapamil
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Aumento dell’AUC della carbamazepina (≈46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria
Antidepressivi
Imipramina	Aumento dell’AUC dell’imipramina (≈15%)	Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina
Antidiabetici
Gliburide	Aumento della Cmax (≈28%) e dell’AUC (≈26%) della gliburide
Antiinfettivi
Claritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Eritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Rifampicina	Diminuzione dell’AUC (≈97%), della Cmax (≈94%) e della biodisponibilità orale (≈92%) del verapamil
Telitromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil
Antineoplastici
Doxorubicina	Aumento dell’AUC della doxorubicina (89%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamil	In pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule
	Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamil	In pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato
Barbiturici
Fenobarbital	Aumento della clearance (≈5 volte) del verapamil somministrato per via orale
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
Buspirone	Aumento dell’AUC e della Cmax del buspirone di ≈3,4 volte
Midazolam	Aumento dell’AUC (≈3 volte) e della Cmax (≈2 volte) del midazolam
Beta–bloccanti
Metoprololo	Aumento dell’AUC (≈32,5%) e della Cmax (≈41%) del metoprololo nei pazienti con angina
Propanololo	Aumento dell’AUC (≈65%) e della Cmax (≈94%) del propanololo nei pazienti con angina
Glicosidi cardioattivi
Digitossina	Diminuzione della clearance totale corporea (≈27%) e della clearance extrarenale (≈29%) della digitossina
Digossina	Pazienti sani: aumento della Cmax (≈45–53%), aumento della Css (42%) e aumento dell’AUC (52%) della digossina	Vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precazioni d’impiego"
Antagonisti del recettore H2
Cimetidina	Aumento dell’AUC R–(≈25%) e S–(≈40%) di verapamil con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R– e S
Immunologici
Ciclosporine	Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle ciclosporine circa del 45%
Everolimus	Possibile aumento dei livelli di everolimus
Sirolimus	Possibile aumento dei livelli di sirolimus
Tacrolimus	Possibile aumento dei livelli di tacrolimus
Agenti ipolipidemizzanti
Atorvastatina	Possibile aumento dei livelli di atorvastatina Aumento dell’AUC di verapamil di ≈42,8%
Lovastatina	Possibile aumento dei livelli di lovastatina
Simvastatina	Aumento dell’AUC (≈2,6 volte) e della Cmax (≈4,6 volte) della simvastatina
Agonisti del recettore della serotonina
Almotriptan	Aumento dell’AUC (≈20%) e della Cmax (≈24%) dell’almotriptan
Agenti uricosurici
Sulfinpirazone	Aumento della clearance (≈3 volte) e diminuzione della biodisponibilità (≈60%) del verapamil dopo somministrazione orale
Altri
Succo di pompelmo	Aumento dell’AUC del verapamil R–(≈49%) e S–(≈37%) Aumento della Cmax del verapamil R–(≈75%) e S–(≈51%)	Non influisce sull’emivita e sulla clearance renale
Erba di San Giovanni (Iperico)	Diminuzione dell’AUC del verapamil R–(≈78%) e S–(≈80%) con corrispondente riduzione della Cmax

Altre interazioni ed informazioni addizionali • Antiaritmici, Beta–bloccanti: reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari (aumento di grado del blocco AV, potenziamento della diminuzione del ritmo cardiaco in stadio avanzato, induzione di infarto miocardico e possibilità di intensificare l’ipotensione). • Farmaci leganti le proteine plasmatiche: verapamil è altamente legato alle proteine plasmatiche; per questo motivo deve essere somministrato con cautela a quei pazienti che assumono altri farmaci con un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche. • Prazosina, Terazosina: potenziamento dell’effetto ipotensivo. • Agenti anti–HIV: la concentrazione plasmatica del verapamil può aumentare grazie alla potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni degli agenti anti–HIV come il ritonavir. Per questo deve essere prestata molta cautela nell’associazione o deve essere diminuita la dose di verapamil. • Chinidina: ipotensione e possibile edema polmonare nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. • Sulfinilpirazone: può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil. • Bloccanti neuromuscolari: l’azione dei bloccanti neuromuscolari può essere potenziata. Per questo motivo può essere necessario diminuire la dose di verapamil e/o quella del bloccante neuromuscolare quando i due farmaci vengono assunti in associazione. • Acido acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento. • Etanolo: innalzamento dei livelli plasmatici di etanolo. • Inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (statine): il trattamento con gli inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG Co–A reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo • Digitale: l’impiego clinico del verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l’associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli di digossina del siero del 50% – 75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente, per evitare un’iper– od ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta un’iperdigitalizzazione, bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione del verapamil il paziente deve essere riesaminato per evitare un’ipodigitalizzazione. • Farmaci antipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antipertensivi orali (per esempio vasodilatatori, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici, –bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull’abbassamento della pressione arteriosa.I pazienti trattati con queste associazioni devono essere controllati adeguatamente. In uno studio la contemporanea somministrazione di verapamil e prazosina ha determinato un’eccessiva caduta della pressione. • Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di verapamil. • Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve e lunga durata d’azione, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile. • Cimetidina: la cimetidina riduce la clearance di verapamil e ne aumenta l’emivita di eliminazione. • Litio: la terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli serici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile e cronica con litio. Si può rendere necessaria una regolazione della dose di litio a causa di un possibile incremento di neurotossicità. • Carbamazepina: la terapia con verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia di associazione. Ciò può produrre degli effetti indesiderati come diplopia, mal di testa, atassia o vertigini. • Rifampicina: può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil. • Anestetici inalatori: i dati clinici e le sperimentazioni sull’animale indicano che verapamil può potenziare l’attività di bloccanti neuromuscolari e di anestetici da inalazione. • Succo di pompelmo: sono stati riportati dati che indicano un aumento dei livelli plasmatici di calcioantagonisti, quando assunti in concomitanza con succo di pompelmo. Va quindi evitata la contemporanea assunzione di verapamil orale e succo di pompelmo. • Colchicina: la colchicina è un substrato sia per il CYP3A che per il trasportatore di efflusso, la glicoproteina P (P–gp). È noto che il verapamil inibisce il CYP3A e la P–gp. Quando il verapamil e la colchicina sono co–somministrati, l’inibizione della P–gp e/o del CYP3A da parte del verapamil può condurre ad una maggiore esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato. • Dabigatran: è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando verapamil è co–somministrato con dabigatran etexilato (substrato del trasportatore d’efflusso P–gp) e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Quando verapamil per via orale è stato co–somministrato con dabigatran etexilato si è osservato un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (C_max e l’AUC) ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati con verapamil e dabigatran etexilato contemporaneamente, deve essere valutata una riduzione della dose di dabigatran. Diversamente, non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato. Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. • Dronedarone: occorre prestare cautela quando verapamil è somministrato in associazione con dronedarone. Somministrare verapamil inizialmente a basse dosi e incrementare il dosaggio solo dopo valutazione mediante ECG. • Ivabradina: verapamil determina un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’AUC di 2–3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’uso concomitante di verapamil con ivabradina non è raccomandato. • Aliskiren: la somministrazione concomitante di verapamil e aliskiren ha determinato un aumento del 97% dell’AUC di aliskiren, come effetto dell’attività inibitoria sulla P–gp di verapamil. • Dantrolene: in studi su animali, sono stati osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali durante la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. L’associazione di verapamil e dantrolene è quindi potenzialmente pericolosa.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse a verapamil, somministrato per via orale, sono risultate chiaramente correlate all’assunzione del farmaco nelle sperimentazioni cliniche [molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili)]. Tabella 1: Reazioni avverse riportate con somministrazione orale di verapamil in studi clinici controllati

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Capogiro	Comune
	Mal di testa	Comune
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca/Edema polmonare	Comune
	Bradicardia	Comune
	Blocco atrioventricolare	Comune
	Blocco atrioventricolare completo	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione	Comune
	Vampate	Non comune
Patologie gastrointestinali	Costipazione	Comune
	Nausea	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema	Comune
	Fatica	Comune

Nella sperimentazione clinica relativa al controllo della risposta ventricolare in pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione o flutter atriali, una frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min. a riposo si è verificata nel 15% dei pazienti ed ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con verapamil durante l’esperienza post–marketing o in studi clinici di fase IV e sono state raggruppate secondo la classificazione per sistemi e organi [frequenza non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili)]. Tabella 2: Reazioni avverse riportate con verapamil durante l’esperienza post–marketing o in studi clinici di fase IV

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Ecchimosi
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità
Patologie psichiatriche	Sintomi psichiatrici
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa
	Capogiro
	Parestesia
	Tremore
	Disturbi extrapiramidali
	Accidenti cerebrovascolari
	Stato confusionale
	Disturbi dell’equilibrio
	Insonnia
	Sonnolenza
Patologie dell’occhio	Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigini
	Tinnito
Patologie cardiache	Blocco atrioventricolare
	Bradicardia sinusale
	Arresto sinusale
	Edema periferico
	Palpitazioni
	Tachicardia
	Insufficienza cardiaca
	Angina pectoris
	Dolore toracico
	Infarto miocardico
	Sincope
Patologie vascolari	Ipotensione
	Vampate
	Claudicatio intermittente
	Porpora
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea
Patologie gastrointestinali	Nausea
	Vomito
	Costipazione
	Ileo
	Iperplasia gengivale
	Dolore addominale
	Disagio addominale
	Diarrea
	Secchezza delle fauci
	Disturbi gastrointestinali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema
	Sindrome di Stevens–Johnson
	Eritema multiforme
	Rash maculopapulare
	Alopecia
	Orticaria
	Porpora
	Prurito
	Rash cutaneo
	Esantema
	Ipercheratosi
	Chiazze
	Iperidrosi
	Lividi spontanei
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare
	Mialgia
	Artralgia
	Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie	Pollachiuria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile
	Ginecomastia
	Galattorrea
	Metrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento
Esami diagnostici	Innalzamento degli enzimi epatici
	Innalzamento dei livelli di prolattina
Patologie endocrine	Tolleranza al glucosio alterata

Nell’esperienza post–marketing è stato riportato un caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co–somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato–encefalica a causa dell’inibizione del CYP3A4 e della P–gp da parte del verapamil. L’uso combinato di verapamil e colchicina non è raccomandato. Trattamento di effetti indesiderati cardiovascolari acuti La frequenza di effetti indesiderati cardiovascolari che richiedano una terapia è rara; quindi l’esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano una ipotensione grave o un blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, bisogna applicare immediatamente le misure d’urgenza appropriate, per esempio somministrazione endovenosa di isoproterenolo, norepinefrina, atropina (tutti alle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Se è necessario un ulteriore sostegno, si possono somministrare farmaci inotropi (dopamina o dobutamina). Il trattamento e la dose devono dipendere dalla gravità e dalla situazione clinica nonchè dal giudizio e dall’esperienza del medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sulla riproduzione sono stati eseguiti su conigli e ratti ad una dose orale di verapamil superiore a 1,5 volte (15 mg/kg/al giorno) e 6 volte (60 mg/kg/al giorno) superiore alla dose orale giornaliera assunta dall’uomo, e non hanno dimostrato evidenze di teratogenicità. Nei ratti, però, la dose multipla somministrata si è rivelata embriocida e ritardante la crescita e lo sviluppo del feto, probabilmente a causa degli effetti avversi a carico delle madri che si riflettono in una ridotta capacità di mettere su peso. È stato dimostrato inoltre come questa dose assunta per via orale causi ipotensione nei ratti. Non sono state effettuate sperimentazioni adeguate e ben controllate in donne gravide per cui la sicurezza di verapamil durante la gravidanza non è stata stabilita. Verapamil attraversa la barriera placentare ed è stato ritrovato nel cordone ombelicale. Poichè gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre in grado di far prevedere la risposta nell’uomo, verapamil deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Allattamento Il verapamil cloridrato viene secreto nel latte umano Dati limitati relativamente alla somministrazione orale hanno dimostrato che la dose di verapamil che attraverso il latte viene ingerita dal lattante è bassa (0,1–1% della dose orale assunta dalla madre). A causa della gravità dei potenziali effetti indesiderati nel lattante, verapamil deve essere somministrato alla donna durante l’allattamento solo nel caso in cui lo si ritenga indispensabile al benessere della madre.

Conservazione

Verapamil Hexal 80 mg compresse rivestite con film: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Verapamil Hexal 120 mg compresse a rilascio prolungato: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C