Riassunto del profilo di sicurezza In base all’analisi di tutti i pazienti con mCRC degli studi clinici trattati con Vectibix in monoterapia e in associazione con chemioterapia (n = 2.224), le reazioni avverse riportate più frequentemente sono le reazioni cutanee, verificatesi in circa il 94% dei pazienti. Queste reazioni sono correlate agli effetti farmacologici di Vectibix, per la maggior parte sono di grado lieve o moderato, nel 23% dei casi di grado severo (grado 3 secondo l’NCI-CTC) e in < 1% mettono in pericolo di vita (grado 4 secondo l’NCI-CTC). Per la gestione clinica delle reazioni dermatologiche, incluse le raccomandazioni di modifica della dose, vedere il paragrafo 4.4. Le reazioni avverse riportate molto comunemente verificatesi in ≥ 20% dei pazienti sono state patologie gastrointestinali [diarrea (46%), nausea (39%), vomito (26%), stipsi (23%) e dolore addominale (23%)]; patologie sistemiche [affaticamento (35%), piressia (21%)]; disturbi del metabolismo e della nutrizione [diminuzione dell’appetito (30%)]; infezioni e infestazioni [paronichia (20%)]; e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo [rash (47%), dermatite acneiforme (39%), prurito (36%), eritema (33%), e cute secca (21%)]. Tabella con elenco delle reazioni avverse I dati nella tabella sottostante descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti affetti da mCRC che hanno ricevuto panitumumab in monoterapia o in associazione con chemioterapia (n = 2.224) e le segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

		Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Infezioni ed infestazioni	Congiuntivite, Paronichia¹	Rash pustolare, Cellulite¹, Infezione del tratto urinario, Follicolite, Infezione localizzata	Infezione agli occhi, Infezione alle palpebre
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità¹	Reazione anafilattica²
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipocaliemia, Ipomagnesemia, Diminuzione dell’appetito	Ipocalcemia, Disidratazione, Iperglicemia, Ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Capogiri
Patologie dell’occhio		Blefarite, Crescita eccessiva delle Ciglia, Iperlacrimazione, Iperemia oculare, Xeroftalmia, Prurito oculare, Irritazione degli occhi	Cheratite ulcerativa1,4, Cheratite¹, Irritazione delle palpebre
Patologie cardiache		Tachicardia	Cianosi
Patologie vascolari		Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Ipertensione, Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare, Epistassi	Malattia polmonare interstiziale³, Broncospasmo, Secchezza nasale
Patologie gastrointestinali	Diarrea¹, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Stomatite, Stipsi	Emorragia rettale, Bocca secca, Dispepsia, Ulcera aftosa, Cheilite, Malattia da reflusso gastroesofageo	Labbra screpolate, Labbra secche
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo¹	Dermatite acneiforme, Rash, Eritema, Prurito, Cute secca, Fissure cutanee, Acne, Alopecia	Ulcera cutanea, Esfoliazione cutanea, Rash esfoliativo, Dermatite, Rash papulare, Rash pruriginoso, Rash eritematoso, Rash generalizzato, Rash maculare, Rash maculo-papulare, Lesione cutanea, Tossicità cutanea, Piaghe, Ipertricosi, Onicoclasia, Patologie dell’unghia, Iperidrosi, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	Necrolisi tossica epidermica4, Sindrome di Stevens-Johnson4, Necrosi cutanea4, Angioedema¹, Irsutismo, Unghia incarnita, Onicolisi
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale	Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Piressia, Astenia, Infiammazione delle mucose, Edema periferico	Dolore toracico, Dolore, Brividi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Reazioni correlate all’infusione¹
Esami diagnostici	Perdita di peso	Riduzione del magnesio nel sangue

¹Vedere il paragrafo sotto riportato “Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate” ²Vedere paragrafo 4.4 Reazioni correlate all’infusione ³Vedere paragrafo 4.4 “Complicanze polmonari” ⁴Cheratite ulcerativa, necrosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica sono ADR da panitumumab che sono state riportate durante l’utilizzo post-marketing. Per queste ADR la classe di frequenza massima è stata stimata dal limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95%, per la stima puntuale basata su linee guida normative per la stima della frequenza delle reazioni avverse da segnalazione spontanea. La frequenza massima stimata dal limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% per la stima puntuale, ovvero 3/2.224 (o 0,13%). Il profilo di sicurezza di Vectibix in associazione con chemioterapia consiste nelle reazioni avverse riportate per Vectibix (come monoterapia) e nelle tossicità del regime chemioterapico in associazione. Non sono state osservate nuove tossicità o peggioramento delle tossicità già note in precedenza, al di là dell’effetto additivo atteso. Le reazioni cutanee sono le reazioni avverse che si verificano più frequentemente nei pazienti che ricevono panitumumab in associazione a chemioterapia. Altre tossicità che sono state osservate con maggiore frequenza di quella relativa alla monoterapia includevano ipomagnesemia, diarrea e stomatite, Queste tossicità hanno portato poco frequentemente all’interruzione permanente di Vectibix o della chemioterapia. Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali La diarrea quando segnalata ha presentato per lo più un’intensità lieve o moderata. La diarrea severa (grado 3 e 4 secondo l’NCI-CTC) è stata riportata nel 2% dei pazienti trattati con Vectibix in monoterapia e nel 16% dei pazienti trattati con Vectibix in associazione con chemioterapia. Ci sono state segnalazioni di insufficienza renale acuta in pazienti che sviluppano diarrea e disidratazione (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione Considerando gli studi clinici nel mCRC in monoterapia ed in associazione (n = 2.224), le reazioni correlate all’infusione (che si manifestano entro 24 ore da qualsiasi infusione) che possono includere sintomi/segni quali brividi, febbre o dispnea, sono state riportate in circa il 5% dei pazienti trattati con Vectibix, di cui 1% erano severe (grado 3 e 4 secondo l’NCI-CTC). Un caso di angioedema fatale si è verificato in un paziente con carcinoma a cellule squamose testa-collo ricorrente e metastatico trattato con Vectibix in uno studio clinico. L’evento fatale è insorto dopo una nuova esposizione successiva ad un precedente episodio di angioedema; entrambi gli episodi sono insorti dopo più di 24 ore dalla somministrazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Reazioni di ipersensibilità insorte dopo più di 24 ore dall’infusione sono state riportate anche durante l’utilizzo post-marketing. Per la gestione delle reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafo 4.4. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo I rash cutanei si sono manifestati più comunemente a livello di volto, torace superiore e schiena, ma potevano estendersi anche alle estremità. In seguito all’insorgenza di reazioni cutanee e sottocutanee gravi, sono state osservate complicazioni infettive quali la sepsi, che in casi rari ha portato a morte, cellulite e ascessi locali, che hanno richiesto incisioni e drenaggi. Il tempo mediano alla prima comparsa dei sintomi di reazione dermatologica è stato di 10 giorni, e il tempo mediano alla risoluzione, dopo l’ultima dose di Vectibix, è stato di 31 giorni. La paronichia è stata associata a gonfiore delle pieghe ungueali laterali delle dita dei piedi e delle mani. È noto che le reazioni dermatologiche (inclusi gli effetti sulle unghie), osservate nei pazienti trattati con Vectibix o con altri inibitori di EGFR, sono associate all’effetto farmacologico della terapia. Considerando tutti gli studi clinici, le reazioni cutanee si sono verificate in circa il 94% dei pazienti che hanno ricevuto Vectibix in monoterapia o in associazione con chemioterapia (n = 2.224). Queste reazioni sono consistite principalmente in rash e dermatite acneiforme e sono state per la maggior parte di entità lieve o moderata. Reazioni cutanee gravi (grado 3 secondo l’NCI-CTC) sono state riportate nel 23% dei casi e reazioni cutanee che hanno messo in pericolo di vita (grado 4 secondo l’NCI-CTC) sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti. Complicazioni infettive pericolose per la vita e fatali, incluse fascite necrotizzante e sepsi, sono state osservate nei pazienti in trattamento con Vectibix (vedere paragrafo 4.4). Per la gestione clinica delle reazioni dermatologiche, incluse le raccomandazioni di modifica della dose, vedere il paragrafo 4.4. Durante l’utilizzo post-marketing sono stati riportati rari casi di necrosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi tossica epidermica in pazienti trattati con Vectibix (vedere paragrafo 4.4). Tossicità oculari Sono stati osservati casi non gravi di cheratite nello 0,3% dei pazienti degli studi clinici. Durante l’utilizzo post-marketing, sono stati riportati raramente casi gravi di cheratite e cheratite ulcerativa (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Nel complesso, non sono state riportate differenze nella sicurezza ed efficacia di Vectibix nei pazienti anziani (con età ≥ 65 anni) trattati con Vectibix in monoterapia. Tuttavia, è stato riportato un aumento degli eventi avversi gravi nei pazienti anziani trattati con Vectibix in associazione con chemioterapia FOLFIRI (45% versus 32%) o FOLFOX (52% versus 37%) rispetto alla sola chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi gravi che hanno riportato il maggiore incremento includevano diarrea nei pazienti trattati con Vectibix in associazione sia con FOLFOX o con FOLFIRI e disidratazione ed embolia polmonare nei pazienti trattati con Vectibix in associazione con FOLFIRI. La sicurezza di Vectibix non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.