| ATC: C10BX06 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: C | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Trinomia è indicato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Acido acetilsalicilico: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche – Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sull’Acido Acetilsalicilico Altri inibitori dell’aggregazione piastrinica: Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ticlopidina e clopidogrel possono provocare un aumento del tempo di coagulazione. Altri analgesici / antinfiammatori non–steroidei e antireumatici: Questi farmaci aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale e ulcere. Glucocorticoidi sistemici (ad eccezione di idrocortisone come terapia sostitutiva nel morbo di Addison): i glucocorticoidi sistemici aumentano il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali Diuretici: i FANS possono causare insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti disidratati. In caso di uso concomitante di Trinomia e diuretici, si raccomanda di monitorare la corretta idratazione dei pazienti. Alcol: l’alcol aumenta il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): gli SSRI aumentano il rischio di sanguinamento, in particolare di sanguinamento gastrointestinale, a causa dei loro effetti sinergici. Agenti uricosurici: il trattamento concomitante con Trinomia riduce l’effetto degli agenti uricosurici e aumenta i livelli plasmatici di acido acetilsalicilico, diminuendone l’escrezione. – Effetto dell’Acido Acetilsalicilico sulla somministrazione concomitante di medicinali Terapia anticoagulante e trombolitica: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di sanguinamento se assunto prima o in concomitanza rispetto alla terapia anticoagulante e trombolitica. Pertanto, i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante e trombolitica devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare i segni di emorragia esterna o interna.Digossina: i FANS aumentano i livelli plasmatici di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina durante il trattamento concomitante o la sospensione di Trinomia. Agenti antidiabetici, inclusa insulina: la somministrazione concomitante di Trinomia e agenti antidiabetici, inclusa insulina, aumenta l’effetto ipoglicemizzante di questi medicinali. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia (vedere sotto paragrafo Interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche di ramipril: precauzioni per l’uso). Metotrexato: i salicilati possono spiazzare il metotrexato dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne la clearance renale, provocando concentrazioni tossiche di metotrexato nel plasma. È controindicato il trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.3). In caso di dosaggio di metotrexato inferiore a 15 mg alla settimana, si deve eseguire il monitoraggio della funzione renale e l’esame emocromocitometrico, soprattutto all’inizio del trattamento. Acido valproico: i salicilati possono spiazzare l’acido valproico dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne il metabolismo, aumentando le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. Ibuprofene: non vi sono prove conclusive riguardo al potenziale d’interazione quando l’acido acetilsalicilico è utilizzato in concomitanza con ibuprofene a lungo termine, sebbene alcuni dati sperimentali abbiano dimostrato una riduzione dell’effetto sull’aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 5.1). Antiacidi: gli antiacidi possono aumentare l’eliminazione renale dei salicilati mediante alcalinizzazione delle urine. ACE–inibitori: sebbene sia stato segnalato che l’acido acetilsalicilico può diminuire l’effetto benefico degli ACE–inibitori riducendo la sintesi delle prostaglandine vasodilatatorie, diversi studi hanno mostrato che esiste un’interazione negativa con ACE–inibitori a dosi elevate di aspirina (ad es. ≥ 325 mg), ma non con basse dosi di aspirina (ad es. ≤ 100 mg). Ciclosporina: i FANS possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina, a causa degli effetti mediati dalle prostaglandine renali. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione renale, in particolare nei pazienti anziani. Vancomicina: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di ototossicità della vancomicina. Interferone–α: l’acido acetilsalicilico riduce l’attività dell’interferone–α. Litio: i FANS riducono l’eliminazione del litio, aumentandone i livelli plasmatici, che possono raggiungere valori tossici. L’uso concomitante di litio e FANS non è raccomandato. Se tale trattamento in associazione è necessario, la concentrazione plasmatica di litio deve essere attentamente monitorata durante l’inizio, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento. Barbiturici: l’acido acetilsalicilico aumenta i livelli plasmatici dei barbiturici. Zidovudina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di zidovudina, poiché inibisce in modo competitivo la glucuronidazione o inibisce direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Fenitoina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di fenitoina. Esami di laboratorio: l’acido acetilsalicilico può alterare seguenti esami di laboratorio: – Sangue: aumento (biologico) di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina, ammoniaca, bilirubina, colesterolo, creatinchinasi, digossina, tiroxina libera, lattato deidrogenasi (LDH), globulina legante la tiroxina, trigliceridi, acido urico e acido valproico; aumento (interferenza analitica) di glucosio, paracetamolo e proteine totali; riduzione (biologica) di tiroxina libera, glucosio, fenitoina, TSH, TSH–RH, tiroxina, trigliceridi, triiodotironina, acido urico e clearance della creatin; riduzione (interferenza analitica) di transaminasi (ALT), albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo, creatinchinasi, lattato deidrogenasi (LDH) e proteine totali; – Urine: riduzione (biologica) di estriolo; riduzione (interferenza analitica) di acido 5–idrossindolacetico, acido 4–idrossi–3–metossimandelico, estrogeni totali e glucosio. Atorvastatina: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche – Effetto di medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad esempio il trasportatore responsabile della captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali derivati dell’acido fibrico ed acido fusidico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4: È stato dimostrato che i potenti inibitori del CYP3A4 provocano un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Con l’uso di eritromicina in associazione con statine è stato osservato un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati effettuati studi d’interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio della terapia con l’inibitore o in seguito a un aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, iperico) può comportare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo d’interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co–somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, non è noto l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti e, nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per valutare l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). Non è noto l’effetto dell’inibizione dei trasportatori responsabili della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio clinico per valutare l’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può quindi aumentare in caso di uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sul profilo lipidico sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati in concomitanza, rispetto alla somministrazione dei due medicinali in monoterapia. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico ad azione sistemica con le statine. Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico ad azione sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riprotati casi di miopatia in seguito all’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si richiede cautela in caso di prescrizione di atorvastatina insieme alla colchicina. – Effetto dell’atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina Quando dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina sono stati somministrati in concomitanza, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate leggermente. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di atorvastatina e un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi quattro giorni di somministrazione; tale valore è ritornato nella norma entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per assicurare che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Non appena sia stato documentato un tempo di protrombina stabile, tale valore può essere monitorato secondo gli intervalli di solito raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. In caso di sospensione del trattamento con Trinomia, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato in concomitanza e regime posologico | Atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Variazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Trinomia è controindicato in questi casi. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni | 20 mg, SD | ↑ 7,9 volte | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co–somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID per 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8), i giorni 5–18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co–somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 ml OD * | 40 mg SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio della terapia o i successivi aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e ilmonitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ meno dell’1% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co–somministrazione) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la co–somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 2,3 volte | Si raccomanda una dose iniziale inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazone di boceprevir. |
| Atorvastatina e regime posologico | Medicinale somministrato in concomitanza | ||
| Medicinale/dose (mg) | Variazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| –etinilestradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3,0% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | ↓ 27% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 10 mg di ramipril. Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 5 mg di ramipril. Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 2,5 mg di ramipril. Eccipiente(i) con effetti noti: contiene 73,61 mg di lattosio monoidrato e 0,48 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
– Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, ad altri salicilati, ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o alla tartrazina. – Ipersensibilità alla soia o alle arachidi. – In caso di anamnesi positiva per crisi asmatiche o altre reazioni allergiche all’acido salicilico o ad altri analgesici/antinfiammatori non steroidei. – Ulcera peptica ricorrente in fase attiva o pregressa e/o emorragia gastrointestinale, o altri tipi di sanguinamneto come emorragia cerebrovascolare. – Emofilia e altri disturbi della coagulazione. – Grave compromissione della funzione renale ed epatica (vedere paragrafo 4.2). – Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2). – Grave insufficienza cardiaca. – Trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.5). – L’uso concomitante di Trinomia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). – Pazienti con polipi nasali associati ad asma indotta o esacerbata dall’acido acetilsalicilico. – Epatopatia in fase attiva o aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). – Durante la gravidanza, l’allattamento e in donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). – Trattamento concomitante con tipranavir o ritonavir a causa del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). – Trattamento concomitante con ciclosporina a causa del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). – Anamnesi positiva per angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a precedente angioedema con ACE–inibitori o agonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA)). – Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici a carica negativa (vedere paragrafo 4.5). – Stenosi significativa dell’arteria renale bilaterale o stenosi dell’arteria renale in caso di singolo rene funzionante. – Il ramipril non deve essere usato in pazienti con stati ipotensivi o emodinamicamente instabili. – Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni. In caso di bambini di età inferiore a 16 anni con febbre, influenza o varicella, esiste il rischio di sviluppo della sindrome di Reye.
Posologia
Posologia Adulti I pazienti attualmente controllati con dosi terapeutiche equivalenti di acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril possono passare direttamente alle capsule di Trinomia. Il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica (vedere paragrafo 4.4). Per la prevenzione cardiovascolare, la dose di mantenimento target di ramipril è 10 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica Trinomia è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3). Popolazioni speciali – Pazienti con compromissione della funzione renale: la dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): – se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 10 mg; – se la clearance della creatinina è compresa tra 30–60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 5 mg. Trinomia è controindicato nei pazienti in emodialisi e/o con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). – Pazienti con compromissione della funzione epatica: Trinomia deve essere somministrato con cautela in caso di compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). I test della funzione epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e di seguito periodicamente. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di lesione epatica devono essere eseguiti i test della funzione epatica. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione della(e) anomalia(e). Qualora persista un aumento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN), si raccomanda di sospendere Trinomia (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, in questi pazienti la dose giornaliera massima di ramipril è 2,5 mg e il trattamento deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta sorveglianza medica. Trinomia è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave o in atto (vedere paragrafo 4.3). – Anziani Nei pazienti molto anziani e cagionevoli il trattamento deve essere iniziato con cautela, a causa della maggiore probabilità di comparsa di effetti indesiderati. Modo di somministrazione Le capsule rigide di Trinomia sono per uso orale. Trinomia deve essere assunto per via orale sotto forma di una singola capsula al giorno, preferibilmente dopo un pasto. Trinomia deve essere ingerito con liquidi e non deve essere masticato o frantumato prima della deglutizione. La capsula non deve essere aperta. Il sistema di chiusura garantisce le proprietà farmacologiche dei farmaci attivi. Evitare il succo di pompelmo quando si assume Trinomia.
Avvertenze e precauzioni
Trinomia deve essere utilizzato esclusivamente come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti. Avvertenze per popolazioni speciali: Si richiede una supervisione medica particolarmente attenta in caso di: – ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antipiretici/antireumatici o altri allergeni (vedere paragrafo 4.3); – altre allergie note (ad es. reazioni cutanee, prurito, orticaria), asma bronchiale, febbre da fieno, gonfiore delle mucose nasali (iperplasia delle adenoidi) e altre malattie respiratorie croniche (vedere paragrafo 4.3); – pazienti con anamnesi positiva per ulcere gastriche o enteriche o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.3); – pazienti con ridotta funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.2); – pazienti a rischio particolare di ipotensione: in pazienti con sistema renina–angiotensina–aldosterone fortemente attivato, insufficienza cardiaca transitoria o persistente post–infarto del miocardio, pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale, in caso di ipotensione acuta è necessaria la supervisione medica, comprendente il monitoraggio della pressione arteriosa, al fine di ridurre il rischio di un calo pronunciato acuto della pressione arteriosa e il deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE–inibizione (vedere paragrafo 4.3); – deterioramento della circolazione cardiovascolare (vasculopatia renale, insufficienza cardiaca congestizia, deplezione del volume, intervento chirurgico maggiore, sepsi o eventi emorragici gravi); – pazienti con deficit di glucosio–6–fosfato deidrogenasi; – pazienti a rischio di aumento dei livelli di acido urico; – pazienti che consumano quantità considerevoli di alcol e/o con anamnesi positiva per epatopatie; – diagnosi di gravidanza: il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); – gli ACE–inibitori causano una più elevata incidenza di angioedema nei pazienti neri, rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE–inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei soggetti neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di ipotensione con bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa. Il monitoraggio durante il trattamento è richiesto in caso di: – trattamento concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), farmaci antiaggreganti, anticoagulanti; – trattamento concomitante con ibuprofene; – pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di lesione epatica; – intervento chirurgico: la terapia con Trinomia deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore in elezione, o quando sopravviene un’importante condizione medica o chirurgica. In caso di interventi di minore entità, come estrazioni dentali, Trinomia può contribuire al prolungamento del tempo di sanguinamento; – si richiede un monitoraggio particolarmente attento nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o sottoposti a trapianto di rene; – nei pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia, ossia con insufficienza renale, età > 70 anni, diabete mellito non controllato, condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica o che utilizzano in concomitanza sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio sierico, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza per effetti indesiderati specifici: – Effetti sul fegato: Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con atorvastatina e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatiico devono essere sottoposti a controllo della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Trinomia (vedere paragrafo 4.8) Trinomia deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. – Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL): Una analisi post–hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico. – Effetti sull’apparato muscoloscheletrico: L’atorvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, può in rare occasioni avere effetti sul muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire in rabdomiolisi, una condizione clinica potenzialmente letale caratterizzata da un marcato aumento dei livelli di creatinchinasi (CK) (> 10 volte l’ULN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento: L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: – Compromissione della funzionalità renale – Ipotiroidismo – Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari – Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato – Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche – Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi– Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte l’ULN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento: – ai pazienti deve essere chiesto di riferire immediatamente la comparsa di dolore, crampi o debolezza muscolari, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre; – se tali sintomi si verificano mentre il paziente è sottoposto a trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se tali livelli risultano significativamente elevati (> 5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto; – se i sintomi muscolari sono intensi e causano fastidio quotidiano, anche se i livelli di CK sono elevati a 5 volte l’ULN, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento; – se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare il ripristino del trattamento con atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa, con un attento monitoraggio; – Trinomia deve essere sospeso se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (> 10 volte l’ULN), o se viene diagnosticata o si sospetta rabdomiolisi. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno–mediata (Immune–Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine, inclusa atorvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza persistente dei muscoli prossimali e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Trinomia non deve essere somministrato contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico ad azione sistemica è considerata essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario il trattamento con acido fusidico ad azione sistemica prolungata, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co–somministrazione di Trinomia e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretto controllo medico– Pneumopatia interstiziale: Casi eccezionali di pneumopatia interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta lo sviluppo di pneumopatia interstiziale in un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta. – Diabete mellito I pazienti a rischio di diabete (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico, secondo le linee guida nazionali. – Angioedema: Angioedema è stato segnalato in pazienti trattati con ACE–inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). In caso di angioedema, il trattamento con Trinomia deve essere interrotto. Deve essere immediatamente istituita una terapia di emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi. Angioedema intestinale è stato segnalato in pazienti trattati con ACE–inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito). – Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. – Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione: La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano con l’ACE–inibizione. Si deve considerare la sospensione temporanea di Trinomia prima della desensibilizzazione. – Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state osservate raramente ed è stata segnalata mielodepressione. Si raccomanda di monitorare i globuli bianchi del sangue. Un monitoraggio più frequente è consigliato nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzione renale, in quelli con concomitanti malattie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). –Tosse La tosse è stata segnalata con l’uso di ACE–inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE–inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse. Trinomia contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Acido acetilsalicilico: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche – Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sull’Acido Acetilsalicilico Altri inibitori dell’aggregazione piastrinica: Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ticlopidina e clopidogrel possono provocare un aumento del tempo di coagulazione. Altri analgesici / antinfiammatori non–steroidei e antireumatici: Questi farmaci aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale e ulcere. Glucocorticoidi sistemici (ad eccezione di idrocortisone come terapia sostitutiva nel morbo di Addison): i glucocorticoidi sistemici aumentano il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali Diuretici: i FANS possono causare insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti disidratati. In caso di uso concomitante di Trinomia e diuretici, si raccomanda di monitorare la corretta idratazione dei pazienti. Alcol: l’alcol aumenta il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): gli SSRI aumentano il rischio di sanguinamento, in particolare di sanguinamento gastrointestinale, a causa dei loro effetti sinergici. Agenti uricosurici: il trattamento concomitante con Trinomia riduce l’effetto degli agenti uricosurici e aumenta i livelli plasmatici di acido acetilsalicilico, diminuendone l’escrezione. – Effetto dell’Acido Acetilsalicilico sulla somministrazione concomitante di medicinali Terapia anticoagulante e trombolitica: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di sanguinamento se assunto prima o in concomitanza rispetto alla terapia anticoagulante e trombolitica. Pertanto, i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante e trombolitica devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare i segni di emorragia esterna o interna.Digossina: i FANS aumentano i livelli plasmatici di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina durante il trattamento concomitante o la sospensione di Trinomia. Agenti antidiabetici, inclusa insulina: la somministrazione concomitante di Trinomia e agenti antidiabetici, inclusa insulina, aumenta l’effetto ipoglicemizzante di questi medicinali. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia (vedere sotto paragrafo Interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche di ramipril: precauzioni per l’uso). Metotrexato: i salicilati possono spiazzare il metotrexato dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne la clearance renale, provocando concentrazioni tossiche di metotrexato nel plasma. È controindicato il trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.3). In caso di dosaggio di metotrexato inferiore a 15 mg alla settimana, si deve eseguire il monitoraggio della funzione renale e l’esame emocromocitometrico, soprattutto all’inizio del trattamento. Acido valproico: i salicilati possono spiazzare l’acido valproico dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne il metabolismo, aumentando le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. Ibuprofene: non vi sono prove conclusive riguardo al potenziale d’interazione quando l’acido acetilsalicilico è utilizzato in concomitanza con ibuprofene a lungo termine, sebbene alcuni dati sperimentali abbiano dimostrato una riduzione dell’effetto sull’aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 5.1). Antiacidi: gli antiacidi possono aumentare l’eliminazione renale dei salicilati mediante alcalinizzazione delle urine. ACE–inibitori: sebbene sia stato segnalato che l’acido acetilsalicilico può diminuire l’effetto benefico degli ACE–inibitori riducendo la sintesi delle prostaglandine vasodilatatorie, diversi studi hanno mostrato che esiste un’interazione negativa con ACE–inibitori a dosi elevate di aspirina (ad es. ≥ 325 mg), ma non con basse dosi di aspirina (ad es. ≤ 100 mg). Ciclosporina: i FANS possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina, a causa degli effetti mediati dalle prostaglandine renali. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione renale, in particolare nei pazienti anziani. Vancomicina: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di ototossicità della vancomicina. Interferone–α: l’acido acetilsalicilico riduce l’attività dell’interferone–α. Litio: i FANS riducono l’eliminazione del litio, aumentandone i livelli plasmatici, che possono raggiungere valori tossici. L’uso concomitante di litio e FANS non è raccomandato. Se tale trattamento in associazione è necessario, la concentrazione plasmatica di litio deve essere attentamente monitorata durante l’inizio, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento. Barbiturici: l’acido acetilsalicilico aumenta i livelli plasmatici dei barbiturici. Zidovudina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di zidovudina, poiché inibisce in modo competitivo la glucuronidazione o inibisce direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Fenitoina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di fenitoina. Esami di laboratorio: l’acido acetilsalicilico può alterare seguenti esami di laboratorio: – Sangue: aumento (biologico) di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina, ammoniaca, bilirubina, colesterolo, creatinchinasi, digossina, tiroxina libera, lattato deidrogenasi (LDH), globulina legante la tiroxina, trigliceridi, acido urico e acido valproico; aumento (interferenza analitica) di glucosio, paracetamolo e proteine totali; riduzione (biologica) di tiroxina libera, glucosio, fenitoina, TSH, TSH–RH, tiroxina, trigliceridi, triiodotironina, acido urico e clearance della creatin; riduzione (interferenza analitica) di transaminasi (ALT), albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo, creatinchinasi, lattato deidrogenasi (LDH) e proteine totali; – Urine: riduzione (biologica) di estriolo; riduzione (interferenza analitica) di acido 5–idrossindolacetico, acido 4–idrossi–3–metossimandelico, estrogeni totali e glucosio. Atorvastatina: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche – Effetto di medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad esempio il trasportatore responsabile della captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali derivati dell’acido fibrico ed acido fusidico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4: È stato dimostrato che i potenti inibitori del CYP3A4 provocano un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Con l’uso di eritromicina in associazione con statine è stato osservato un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati effettuati studi d’interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio della terapia con l’inibitore o in seguito a un aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, iperico) può comportare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo d’interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co–somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, non è noto l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti e, nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per valutare l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). Non è noto l’effetto dell’inibizione dei trasportatori responsabili della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio clinico per valutare l’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può quindi aumentare in caso di uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sul profilo lipidico sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati in concomitanza, rispetto alla somministrazione dei due medicinali in monoterapia. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico ad azione sistemica con le statine. Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico ad azione sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riprotati casi di miopatia in seguito all’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si richiede cautela in caso di prescrizione di atorvastatina insieme alla colchicina. – Effetto dell’atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina Quando dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina sono stati somministrati in concomitanza, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate leggermente. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di atorvastatina e un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi quattro giorni di somministrazione; tale valore è ritornato nella norma entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per assicurare che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Non appena sia stato documentato un tempo di protrombina stabile, tale valore può essere monitorato secondo gli intervalli di solito raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. In caso di sospensione del trattamento con Trinomia, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato in concomitanza e regime posologico | Atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Variazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Trinomia è controindicato in questi casi. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni | 20 mg, SD | ↑ 7,9 volte | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co–somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID per 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8), i giorni 5–18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co–somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 ml OD * | 40 mg SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio della terapia o i successivi aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e ilmonitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ meno dell’1% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co–somministrazione) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la co–somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 2,3 volte | Si raccomanda una dose iniziale inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co–somministrazone di boceprevir. |
| Atorvastatina e regime posologico | Medicinale somministrato in concomitanza | ||
| Medicinale/dose (mg) | Variazione dell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica. | |
| – noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
| –etinilestradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3,0% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | ↓ 27% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Trinomia deve essere utilizzato esclusivamente come terapia sostitutiva in pazienti adeguatamente controllati con i singoli componenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti. Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con aspirina sono i disturbi gastrointestinali. Ulcere e sanguinamenti non sono comuni (meno di 1 caso su 100). La perforazione del tratto gastrointestinale è molto rara (meno di 1 caso su 10.000). Informare immediatamente il medico se si notano feci scure o presenza di sangue nel vomito (segni di grave emorragia gastrica). Gli effetti avversi noti associati alla terapia con ramipril comprendono tosse secca persistente e reazioni correlate all’ipotensione. Effetti avversi non comuni (meno di 1 caso su 100) sempre associati alla terapia con ramipril includono angioedema, compromissione renale ed epatica. Neutropenia e agranulocitosi si verificano raramente (meno di 1 caso su 1.000). La mialgia (dolore muscolare, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni) rappresenta un effetto avverso comune associato al trattamento con statine. Miopatia e rabdomiolisi sono rare (meno di 1 caso su 1.000). Il monitoraggio della CK deve essere considerato come parte della valutazione dei pazienti con livelli di CK significativamente elevati al basale [> 5 volte il limite superiore della norma (LSN)]. Nel database degli studi clinici controllati verso placebo con atorvastatina, comprendente 16.066 pazienti (8.755 atorvastatina vs 7.311 placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti del gruppo atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, rispetto al 4,0% dei pazienti del gruppo placebo. Come per altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, un aumento delle transaminasi sieriche è stato segnalato nei pazienti trattati con atorvastatina. Queste alterazioni sono state in genere lievi, transitorie e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti erano dipendenti dalla dose e sono stati reversibili in tutti i pazienti. Livelli sierici elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite superiore della norma si sono osservati nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, analogamente a quanto rilevato con altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi negli studi clinici. Livelli oltre 10 volte l’intervallo superiore della norma si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: – disfunzione sessuale; – depressione; – casi eccezionali di pneumopatia interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); – diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi positiva per ipertensione). Riassunto in forma tabellare delle reazioni avverse
| Tabella 3: Riassunto in forma tabellare delle reazioni avverse molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | ||||
| Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA | Effetti Indesiderati | Frequenza | ||
| Ramipril | Atorvastatina | ASA | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia. | Non comune | ||
| Riduzione della conta leucocitaria (incluse neutropenia o agranulocitosi), riduzione della conta eritrocitaria, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta piastrinica (trombocitopenia). | Raro | |||
| Sono state segnalate emorragie gravi, potenzialmente letali in alcuni casi, ad esempio emorragia cerebrale, soprattutto nei pazienti con ipertensione non controllata e/o in trattamento concomitante con anticoagulanti. | Raro | |||
| Si osserva sanguinamento, ad es. sanguinamento nasale, sanguinamento gengivale, sanguinamento cutaneo o sanguinamento del tratto genito–urinario, con un possibile prolungamento del tempo di coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto può durare per 4–8 giorni dopo l’ingestione. | Raro | |||
| Trombocitopenia. | Raro | |||
| Insufficienza midollare, pancitopenia, anemia emolitica. | Non nota | |||
| Patologie gastrointestinali | Disturbi gastrointestinali quali pirosi, nausea, vomito, mal di stomaco e diarrea. | Molto comune | ||
| Perdita ematica di lieve entità dal tratto gastrointestinale (micro–sanguinamento). | Molto comune | |||
| Dispepsia, nausea, diarrea. | Comune | Comune | ||
| Vomito | Comune | Non comune | ||
| Disturbi digestivi, fastidio addominale. | Comune | |||
| Infiammazione gastrointestinale | Comune | Non comune | ||
| Costipazione. | Non comune | Comune | ||
| Flatulenza. | Comune | |||
| Ulcere gastrointestinali. | Non comune | |||
| Sanguinamento gastrointestinale. | Non comune | |||
| Anemia da carenza di ferro dovuta a perdite ematiche occulte dal tratto gastrointestinale dopo l’uso prolungato. | Non comune | |||
| Dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. | Non comune | |||
| Pancreatite (casi con esito fatale sono stati segnalati eccezionalmente con ACE–inibitori), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore addominale superiore comprese gastrite, bocca secca. | Non comune | |||
| Glossite. | Raro | |||
| Perforazione di un’ulcera gastrointestinale. Informare immediatamente il medico se si notano feci nere o la presenza di sangue nel vomito (segni di emorragia gastrica grave). | Molto raro | |||
| Stomatite aftosa. | Non nota | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Broncospasmo parossistico, dispnea grave, rinite, congestione nasale. | Comune | ||
| Dolore faringolaringeo, epistassi. | Comune | |||
| Tosse stizzosa, non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea. | Comune | |||
| Broncospasmo, compreso aggravamento dell’asma, congestione nasale. | Non comune | |||
| Infezioni ed infestazioni | Rinofaringite. | Comune | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea. | Comune | Comune | |
| Capogiri. | Comune | Non comune | ||
| Vertigini ageusia. | Non comune | |||
| Parestesia, disgeusia. | Non comune | Non comune | ||
| Ipoestesia, amnesia. | Non comune | |||
| Neuropatia periferica. | Raro | |||
| Tremore, disturbi dell’equilibrio. | Raro | |||
| Ischemia cerebrale comprendente ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromissione delle abilità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia. | Non nota | |||
| Cefalea, capogiri, alterazione dell’udito o ronzio alle orecchie (tinnito), confusione mentale | Non applicabile (possono essere sintomi di sovradosaggio. Vedere paragrafo 4.9). | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, in particolare maculo–papulare. | Comune | ||
| Reazioni cutanee. | Non comune | |||
| Orticaria, rash cutaneo, prurito, alopecia. | Non comune | |||
| Angioedema; in casi molto eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree conseguente all’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi. | Non comune | |||
| Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. | Raro | |||
| Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi. | Raro | |||
| Reazioni di fotosensibilità. | Molto raro | |||
| Eritema multiforme. | Non nota | Molto raro | ||
| Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson. | Non nota | |||
| Pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia. | Non nota | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche. | Comune | ||
| Reazioni di ipersensibilità della cute, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, in particolare nei pazienti asmatici (con questi possibili sintomi: riduzione della pressione arteriosa, dispnea, rinite, congestione nasale, shock anafilattico, edema di Quincke). | Raro | |||
| Anafilassi. | Molto raro | |||
| Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo. | Non nota | |||
| Patologie epatobiliari | Epatite. | Non comune | ||
| Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. | Non comune | |||
| Colestasi. | Raro | |||
| Ittero colestatico, danno epatocellulare. | Raro | |||
| Insufficienza epatica. | Molto raro | |||
| Aumento dei valori nei test della funzione epatica. | Molto raro | |||
| Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale si è verificato in casi molto eccezionali). | Non nota | |||
| Patologie renali e urinarie | Compromissione della funzione renale, compresa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatinina ematica. | Non comune | ||
| Compromissione della funzione renale. | Molto raro | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia. | Comune | ||
| Aumento della potassiemia. | Comune | |||
| Ipoglicemia. | Non comune | Molto raro | ||
| Aumento ponderale. | Non comune | |||
| Anoressia. | Non comune | Non comune | ||
| Diminuzione dell’appetito. | Non comune | |||
| A basse dosi, l’acido acetilsalicilico riduce l’escrezione di acido urico. In pazienti predisposti, ciò può causare attacchi di gotta. | Molto raro | |||
| Diminuzione della natriemia. | Non nota | |||
| Disturbi psichiatrici | Incubi, insonnia. | Non comune | ||
| Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenza. | Non comune | |||
| Stato confusionale. | Raro | |||
| Disturbo dell’attenzione. | Non nota | |||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata. | Non comune | Non comune | |
| Disturbi visivi. | Non comune | Raro | ||
| Congiuntivite. | Raro | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito. | Raro | Non comune | |
| Compromissione dell’udito. | Raro | |||
| Perdita dell’udito. | Molto raro | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, spasmi muscolari. | Comune | Comune | |
| Dolore alle estremità, gonfiore delle articolazioni, dorsalgia. | Comune | |||
| Artralgia. | Non comune | Comune | ||
| Dolore al collo, affaticamento muscolare. | Non comune | |||
| Miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia, talvolta complicata da rottura. | Raro | |||
| Miopatia necrortizzante immuno–mediata (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido. | Non comune | ||
| Ginecomastia. | Non nota | Molto raro | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Dolore toracico, affaticamento. | Comune | Non comune | |
| Piressia. | Non comune | Non comune | ||
| Malessere, edema periferico. | Non comune | |||
| Astenia. | Raro | Non comune | ||
| Esami diagnostici | Anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi ematica. | Comune | ||
| Presenza di globuli bianchi nelle urine. | Non comune | |||
| Patologie cardiache | Ischemia miocardica comprendente angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico. | Non comune | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione, calo della pressione arteriosa ortostatica, sincope. | Comune | ||
| Vampate. | Non comune | |||
| Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite. | Raro | |||
| Fenomeno di Raynaud. | Non nota | |||
Gravidanza e allattamento
Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccesione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Trinomia è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuativa con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che progettano una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa. E’ noto che una esposizione a terapia con ACE inibitori/ Antagonisti dei Recettori dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (Vedere anche paragrafo 5.3 ’Dati preclinici di sicurezza’). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l’acido acetilsalicilico deve essere assunto solo nei casi di effettiva necessità. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati derivati da studi epidemiologici mostrano un aumento del rischio di morte fetale, nonché di malformazioni cardiache e gastroschisi, dopo la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si suppone che il rischio aumenti in relazione al dosaggio e alla durata del trattamento. L’esperienza precedente con dosi giornaliere di 50–150 mg di acido acetilsalicilico somministrato a donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre non ha evidenziato inibizione del travaglio, aumentata tendenza al sanguinamento o chiusura prematura del dotto arterioso. Non vi sono dati sufficienti per confermare o escludere l’associazione di acido acetilsalicilico a un aumento del rischio di aborto spontaneo. Inoltre, non vi sono dati che dimostrino l’associazione di acido acetilsalicilico a malformazioni, anche se non si può escludere un aumento del rischio di gastroschisi. In una meta–analisi comprendente 6 studi di coorte, 1 studio randomizzato controllato e 15 studi caso–controllo (Kozer et al., 2002), riguardante la relazione tra malformazioni e trattamento con acido acetilsalicilico durante il primo trimestre di gravidanza, non è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di malformazioni (odds ratio= 1,33 OR IC al 95%: 0,94 – 1,89). Lo studio di coorte più importante comprendeva circa 15.000 donne in gravidanza che avevano assunto acido acetilsalicilico durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nei riguardi dei principi attivi acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui donne che prevedono di iniziare una gravidanza o donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza assumono acido acetilsalicilico, la durata del trattamento deve essere il più possibile breve. Durante il terzo trimestre di gravidanza, a causa dell’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, il feto può essere esposto a: – tossicità cardiopolmonare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); – deficit renale, che può provocare insufficienza renale e oligoidramnios. La madre e il feto, al termine della gravidanza, possono essere esposti a: – possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche alle dosi più basse; – inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. La sicurezza di atorvastatina nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite in seguito all’esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG–CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Trinomia non deve essere utilizzato in donne in gravidanza, che pianificano o che sospettano una gravidanza. Il trattamento con Trinomia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato escluso lo stato di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere praragrafo 5.3). Inoltre, sono disponibili informazioni insufficienti riguardo all’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne che assumono Trinomia non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.