ATC: L01AB02 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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Classe 1: CN | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE POLV |
Presenza Lattosio:
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Treosulfan in associazione con fludarabina è indicato nell’ambito di un regime di condizionamento, prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT), in pazienti adulti con patologie maligne e non maligne e in pazienti pediatrici di età superiore a un mese con patologie maligne.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non è stata osservata alcuna interazione di treosulfan nella chemioterapia ad alto dosaggio. Dettagliati studi in vitro non hanno completamente escluso potenziali interazioni tra elevate concentrazioni plasmatiche di treosulfan e substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp. Pertanto, i medicinali con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina) che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp non devono essere somministrati durante il trattamento con treosulfan. Non è noto l’effetto di treosulfan sulla farmacocinetica di fludarabina.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Trecondi 1 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 1 g di treosulfan. Trecondi 5 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino contiene 5 g di treosulfan. Dopo la ricostituzione secondo il paragrafo 6.6, 1 mL della soluzione per infusione contiene 50 mg di treosulfan.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo • Malattia infettiva attiva non controllata • Severa compromissione cardiaca, polmonare, epatica e renale concomitante • Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione delle rotture del DNA • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Somministrazione di vaccini vivi
Posologia
La somministrazione di treosulfan deve essere eseguita sotto la supervisione di un medico esperto nel regime di condizionamento seguito da alloHSCT. Posologia Adulti con patologia maligna Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina. La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 10 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30 g/m²; • Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²; • Treosulfan deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -4, -3, -2 (regime FT10). Adulti con patologia non maligna Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina, con o senza tiotepa. La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 42 g/m²; • Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²; • Treosulfan deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -6, -5, -4 (regime FT14). • Tiotepa 5 mg/kg due volte al giorno, somministrato in due infusioni endovenose nell’arco di 2-4 ore il giorno -2 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose in alcun sottogruppo della popolazione anziana. Compromissione renale ed epatica Non è necessario un aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata; tuttavia, treosulfan è controindicato in pazienti con compromissione severa (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Treosulfan è somministrato in associazione con fludarabina, con tiotepa (regime intensificato; regime FT10-14TT) o senza tiotepa (regime FT10-14). La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti: • Treosulfan 10-14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30-42 g/m²; La dose di treosulfan deve essere adattata alla BSA del paziente, come riportato di seguito (vedere paragrafo 5.2):
Superficie corporea (m²) | Dose di treosulfan (g/m²) |
≤ 0,5 | 10,0 |
> 0,5 - 1,0 | 12,0 |
> 1,0 | 14,0 |
Avvertenze e precauzioni
Mielosoppressione Una profonda mielosoppressione con pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento a base di treosulfan e si verifica in tutti i pazienti. Si raccomanda pertanto di monitorare frequentemente il quadro emocromocitometrico fino al recupero del sistema ematopoietico. Durante le fasi di neutropenia severa (la durata mediana del periodo neutropenico è 14-17,5 giorni negli adulti e 21-24 giorni nei pazienti pediatrici) aumenta il rischio of infezione. Si deve pertanto considerare un trattamento antinfettivo profilattico o empirico (infezioni batteriche, virali, micotiche). Una terapia di supporto con fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF), piastrine e/o eritrociti deve essere somministrata come indicato. Tumori maligni secondari I tumori maligni secondari sono complicanze accertate nei sopravvissuti a lungo termine dopo alloHSCT. Non è nota la quantità di treosulfan che contribuisce alla loro comparsa. Il possibile rischio di tumori maligni secondari deve essere spiegato al paziente. Sulla base dei dati nell’uomo, treosulfan è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo. Mucosite La mucosite orale (anche di alto grado di severità) è un effetto indesiderato molto comune del regime di condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda l'uso della profilassi per la mucosite (ad es. antimicrobici topici, protettivi con effetto barriera, ghiaccio e igiene orale adeguata). Vaccini L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato. Fertilità Treosulfan può compromettere la fertilità. Pertanto, si raccomanda agli uomini trattati con treosulfan di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con treosulfan. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali si verificano con frequenza comune nelle pazienti in premenopausa (vedere paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica Crisi convulsive Vi sono state segnalazioni isolate di crisi convulsive in neonati (≤ 4 mesi d'età) con immunodeficienze primarie, dopo il regime di condizionamento con treosulfan in associazione a fludarabina o ciclofosfamide. Pertanto, i neonati di età ≤ 4 mesi devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni avverse neurologiche. Sebbene non possa essere dimostrato un nesso causale con treosulfan, l'uso della profilassi con clonazepam per i bambini di età inferiore a 1 anno può essere considerato. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Vi è stata un'associazione significativa tra età e tossicità respiratoria nei pazienti pediatrici trattati con il condizionamento a base di treosulfan. I bambini di età inferiore a un anno (principalmente patologie non maligne, in particolare immunodeficienze) hanno manifestato maggiore tossicità respiratoria di grado III/IV, probabilmente dovuta a infezioni polmonari esistenti prima dell'inizio del regime di condizionamento. Dermatite da pannolino Dermatite da pannolino può verificarsi nei bambini piccoli a causa dell’escrezione di treosulfan nelle urine. Pertanto, i pannolini devono essere cambiati spesso fino a 6-8 ore dopo ogni infusione di treosulfan. Stravaso Treosulfan è considerato un irritante. La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura. In caso di sospetto stravaso, adottare le misure di sicurezza generali. Nessuna misura specifica si è dimostrata raccomandabile.
Interazioni
Non è stata osservata alcuna interazione di treosulfan nella chemioterapia ad alto dosaggio. Dettagliati studi in vitro non hanno completamente escluso potenziali interazioni tra elevate concentrazioni plasmatiche di treosulfan e substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp. Pertanto, i medicinali con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina) che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della P-gp non devono essere somministrati durante il trattamento con treosulfan. Non è noto l’effetto di treosulfan sulla farmacocinetica di fludarabina.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Una profonda mielosoppressione/pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento e si verifica in tutti i pazienti. Il quadro emocromocitometrico viene di solito ripristinato dopo HSCT. Le reazioni avverse più comunemente osservate (adulti/pazienti pediatrici) dopo il condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT comprendono: infezioni (13,1%/11,4%), patologie gastrointestinali (nausea [39,5%/30,7%], stomatite [36,0%/69,3%], vomito [22,5%/43,2%], diarrea [15,6%/33,0%], dolore addominale [10,4%/17%]), stanchezza (15,1%/2,3%), neutropenia febbrile (11,3%/1,1%), edema (7,8%/0%), eruzione cutanea (7,2%/12,5%) e aumenti di alanina transaminasi (ALT [5,1%/9,1%]), aspartato transaminasi (AST [4,4%/8,0%]), gammaglutamiltransferasi (γGT [3,7%/2,3%]) e bilirubina (18,8%/5,7%). Adulti Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da 5 sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 564 pazienti), in cui treosulfan in associazione a fludarabina è stato studiato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti adulti. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in 3 giorni consecutivi. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Classificazione per sistemi e organi | Tutte le reazioni avverse /Frequenza | Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza |
Infezioni ed infestazioni* | Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche) | Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche), sepsia |
Comune Sepsia | Non nota Shock setticoc | |
Non nota Shock setticoc | ||
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)* | Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento | Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento |
Patologie del sistema emolinfopoietico* | Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile | Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile |
Disturbi del sistema immunitario* | Comune Ipersensibilità | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune Appetito ridotto | Comune Appetito ridotto |
Non comune Iperglicemia | Non comune Iperglicemia | |
Non nota Acidosib, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico | Non nota Acidosib, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico | |
Disturbi psichiatrici | Comune Insonnia | Raro Stato confusionale |
Non comune Stato confusionale | ||
Non nota Agitazione | ||
Patologie del sistema nervoso | Comune Cefalea, capogiro | Raro Cefalea, neuropatia sensitiva periferica |
Non comune Neuropatia sensitiva periferica | Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, sincope | |
Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, disturbo extrapiramidale, sincope, parestesia | ||
Patologie dell'occhio | Non nota Occhio secco | |
Patologie cardiache* | Comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale) | Non comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale) |
Non nota Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, effusione pericardica | Non nota Arresto cardiaco, infarto miocardico | |
Patologie vascolari | Comune Ipertensione, rossore | Non comune Ipertensione |
Non comune Ematoma, ipotensione | Non nota Embolia, emorragia | |
Non nota Embolia, emorragia | ||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune Dispnea, epistassi | Non comune Dispnea, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea |
Non comune Polmonite, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea, tosse, dolore della laringe, singhiozzo | Raro Epistassi, polmonite | |
Non nota Dolore orofaringeo, ipossia, disfonia | Non nota Ipossia | |
Patologie gastrointestinali* | Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale | Comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, dolore addominale |
Comune Dolore orale, gastrite, dispepsia, stipsi, disfagia | Non comune Vomito, dolore orale, disfagia, emorragia dalla bocca, dolore esofageo o gastrointestinale | |
Non comune Emorragia dalla bocca, distensione dell’addome, dolore esofageo o gastrointestinale, bocca secca | Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica | |
Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica, esofagite, infiammazione anale, ulcerazione della bocca | ||
Patologie epatobiliari* | Non comune Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità | Raro Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità |
Non nota Insufficienza epatica, epatomegalia, dolore epatico | Non nota Insufficienza epatica | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema, eritrodisestesia palmoplantare, prurito, alopecia | Non comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema |
Non comune Eritema multiforme, dermatite acneiforme, eruzione cutanea, iperidrosi | Non nota Necrosi cutanea | |
Non nota Eritema generalizzato, dermatite, necrosi o ulcera cutanea, iperpigmentazione cutanead, cute secca | ||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune Dolore agli arti, dolore dorsale, dolore osseo, artralgia, mialgia | Raro Dolore agli arti, dolore osseo |
Non nota Debolezza muscolare | ||
Patologie renali e urinarie | Comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria | Non comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria |
Non nota Insufficienza renale, cistitec, disuria | ||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Condizioni asteniche (stanchezza, astenia, letargia) | Comune Stanchezza |
Comune Edema, piressiae, brividi | Raro Dolore toracico non cardiaco, edema, piressiae | |
Non comune Dolore toracico non cardiaco, dolore | ||
Non nota Reazione in sede di iniezione, sensazione di freddo | ||
Esami diagnostici | Molto comune Bilirubina aumentata | Comune Bilirubina aumentata, transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata |
Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata, peso diminuito, peso aumentato | Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata | |
Non nota Creatinina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica (LDH) aumentata | Non nota LDH ematica aumentata |
Classificazione per sistemi e organi | Tutte le reazioni avverse /Frequenza | Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza |
Infezioni ed infestazioni* | Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche) | Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche) |
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)* | Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa | Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa |
Patologie del sistema emolinfopoietico* | Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia | Molto comuneMielosoppressione, pancitopenia |
Non nota Neutropenia febbrile | Non nota Neutropenia febbrile | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota Alcalosi, squilibrio elettrolitico, ipomagnesiemia | Non nota Alcalosi |
Patologie del sistema nervoso* | Non nota Cefalea, parestesia, crisi convulsiva | Non nota Parestesia |
Patologie dell'occhio | Non nota Emorragia della congiuntiva, occhio secco | |
Patologie vascolari | Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione | Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune Dolore orofaringeo, epistassi | Non nota Ipossia |
Non nota Ipossia | ||
Patologie gastrointestinali* | Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale | Molto comuneStomatite/mucosite, nausea |
Comune Disfagia, dolore orale | Comune Disfagia, diarrea, vomito, dolore addominale | |
Non nota Colite neutropenica, infiammazione anale, dispepsia, proctite, dolore gastrointestinale, stipsi | Non nota Colite neutropenica | |
Patologie epatobiliari | Non nota Malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, epatotossicità | Non nota Malattia veno-occlusiva epatica |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune Prurito | Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eritema |
Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, eritema, dolore cutaneo, iperpigmentazione cutaneab, alopecia | ||
Non nota Ulcera cutanea, eritema multiforme, orticaria, dermatite bollosa, dermatite acneiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite da pannolinoa | ||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non nota Dolore agli arti | |
Patologie renali e urinarie | Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale, cistite non infettiva | Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale |
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | Non nota Eritema dello scroto | |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Piressiac | |
Non nota Brividi, stanchezza, dolore | ||
Esami diagnostici | Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, bilirubina aumentata | Comune Bilirubina aumentata |
Non nota γGT aumentata | Non comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate | |
Non nota γGT aumentata |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Gli uomini e le donne in età fertile sessualmente attivi devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di treosulfan in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Treosulfan è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se treosulfan sia escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con treosulfan. Fertilità Treosulfan può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Gli uomini devono chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile. Come noto per altri agenti di condizionamento alchilanti, treosulfan può causare soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali nelle donne in premenopausa.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.