THYMOGLOBULINE1F 25MG 5MG/ML

– Profilassi e trattamento degli episodi di rigetto dopo trapianto di rene, cuore, fegato, pancreas. – Profilassi nell’adulto della malattia acuta e cronica da trapianto verso ospite (Graft versus Host Disease, GvHD).– Trattamento dell’anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

In caso di somministrazione concomitante nell’ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati, deve essere valutato il rischio di sovra–immunosoppressione. In particolare, l’associazione con ciclosporine comporta il rischio di attività immunosoppressiva eccessivamente intensificata. Evitare la somministrazione concomitante di sangue o derivati del sangue con Thymoglobuline. Non sono stati eseguiti studi su interazioni con altri farmaci. Interazioni con cibi o bevande sono improbabili. Thymoglobuline ha dimostrato di non interferire con i normali test clinici di laboratorio che utilizzano immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline può indurre la produzione di anticorpi umani anti–coniglio che possono interferire con saggi immunologici basati su anticorpi di coniglio e con saggi di citotossicità anticorpo–mediata di tipo cross–match o pannello reattivo anticorpale. Thymoglobuline può interferire con i test ELISA.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Un flaconcino contiene 25 mg di immunoglobulina di coniglio antitimociti umani La soluzione ricostituita con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 5 mg di immunoglobulina di coniglio antitimociti umani per ml (25 mg/5 ml) La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (vedere paragrafo 6.6). Dopo ricostituzione la soluzione contiene 10 mg (0,4 mmoli) di sodio cloruro equivalenti a 3,93 mg di sodio (0,17 mmoli). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Controindicazioni

Thymoglobuline è controindicata nei pazienti con: – ipersensibilità alle proteine di coniglio o ad uno qualsiasi degli eccipienti: – infezioni acute o croniche attive, che rendono controindicata qualsiasi immunosoppressione aggiuntiva.

Posologia

La posologia dipende dall’indicazione, dal regime di somministrazione e dall’eventuale associazione con altri agenti immunosoppressivi. Le seguenti raccomandazioni per il dosaggio possono essere utilizzate come riferimento. Il trattamento può essere sospeso anche senza riduzione graduale della dose. Immunosoppressione nel trapianto d’organo Profilassi degli episodi di rigetto : – da 1 a 1,5 mg/Kg/die per 2–9 giorni nel trapianto di rene, pancreas o fegato, pari a una dose cumulativa di 2–13,5 mg/Kg; – da 1 a 1,5 mg/Kg/die per 2–5 giorni nel trapianto di cuore, pari ad una dose cumulativa di 2–7,5 mg/kg; Trattamento degli episodi di rigetto : – 1,5 mg/Kg/die per 3–14 giorni, pari ad una dose cumulativa di 4,5–21 mg/Kg. Profilassi nell’adulto della malattia acuta e cronica da trapianto contro l’ospite o Graft– Versus–Host Disease (GvHD) Nel trapianto (di midollo osseo o di cellule staminali da sangue periferico) da donatori immunocompatibili non familiari o donatori non immunocompatibili familiari, nei pazienti adulti Thymoglobuline deve essere somministrata, nell’ambito del regime di aggiustamento della dose, alla dose di 2,5 mg/kg/die a partire da 4 giorni prima del trapianto e fino a 2 giorni o 1 giorno prima del trapianto, per una dose cumulativa di 7,5 – 10 mg/kg. Trattamento dell’anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci : – da 2,5 a 3,5 mg/Kg/die per 5 giorni consecutivi, pari ad una dose cumulativa di 12,5– 17,5 mg/Kg. Aggiustamenti della dose In corso di trattamento con Thymoglobuline sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia sottostante o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose: valutare una riduzione del dosaggio se la conta piastrinica è compresa tra 50.000 e 75.000 cellule/mm³ o se la conta leucocitaria è compresa tra 2.000 e 3.000 cellule/mm³; valutare l’interruzione del trattamento con Thymoglobuline in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (< 50.000 cellule/mm³) o leucopenia (< 2.000 cellule/mm³). Popolazione pediatrica I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fornita una raccomandazione sulla posologia. Le informazioni attualmente disponibili indicano che i pazienti pediatrici non richiedono dosaggi differenti rispetto ai pazienti adulti. Modo di somministrazione Thymoglobuline viene solitamente somministrata nell’ambito di un regime terapeutico che prevede l’associazione di vari agenti immunosoppressivi. Somministrare la dose necessaria di corticosteroidi e antistaminici per via endovenosa prima dell’infusione di Thymoglobuline. La soluzione ricostituita è limpida o leggermente opalescente. Infondere lentamente in una vena di grosso calibro. Regolare la velocità di infusione in modo tale che la durata totale dell’infusione sia di almeno 4 ore. Per la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero;Thymoglobuline deve essere somministrata solo in accordo alle indicazioni di un medico con esperienza nella terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione. Particolare attenzione deve essere posta nel monitorare il paziente per qualsiasi sintomo di shock anafilattico. Uno stretto monitoraggio del paziente deve continuare sia durante l’infusione che per un periodo di tempo adeguato, dopo la fine dell’infusione, finchè il paziente non sia stabile. Prima della somministrazione di Thymoglobuline è necessario stabilire se il paziente è allergico alle proteine di coniglio. Il personale medico e l’attrezzatura, etc. deve essere prontamente disponibile durante i primi giorni di terapia per fornire il trattamento di emergenza in caso di necessità. Avvertenze Reazioni immuno–mediate In rari casi, in seguito all’uso di Thymoglobuline sono state segnalate gravi reazioni immuno– mediate, quali anafilassi o grave sindrome da rilascio di citochine (CSR). Molto raramente, è stata riportata anafilassi fatale (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). In caso di reazione anafilattica, si deve interrompere immediatamente l’infusione e avviare l’opportuno trattamento di emergenza. L’attrezzatura per la terapia di emergenza di uno shock anafilattico deve essere prontamente disponibile. Ogni ulteriore somministrazione di Thymoglobuline in pazienti con storia di anafilassi alla Thymoglobuline deve essere iniziata solo dopo attenta valutazione. Gravi, acute reazioni associate all’infusione (IARs) sono compatibili con CRS attribuita al rilascio di citochine da monociti e linfociti attivati. Raramente, queste reazioni riportate sono associate a seri eventi cardiorespiratori e/o morte (vedere paragrafo Precauzioni e il paragrafo 4.8) Infezioni Thymoglobuline è normalmente impiegata in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni (batteriche, fungine, virali e protozoarie), riattivazione di infezioni (in particolare da citomegalovirus [CMV]) e sepsi. In casi rari, queste infezioni sono risultate fatali. Precauzioni Generale Il corretto dosaggio di Thymoglobuline differisce da quello di altri prodotti a base di immunoglobuline anti–timociti (ATG), perché la composizione e la concentrazione proteica varia a seconda della fonte di ATG utilizzata. I medici devono pertanto prestare cautela, per garantire che la dose prescritta sia corretta per la tipologia di ATG da somministrare. La stretta osservanza delle raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata dell’infusione può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione (IARs) (vedi oltre). Inoltre, la diminuzione della velocità di infusione può minimizzare molte delle reazioni correlate all’infusione. La premedicazione con antipiretici, corticosteroidi e/o antistaminici può ridurre sia l’incidenza, sia la gravità di tali reazioni avverse. Effetti ematologici Sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia di base o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose: una riduzione del dosaggio deve essere considerata se la conta piastrinica è compresa tra 50.000 e 75.000 cellule/mm³ o se la conta leucocitaria è compresa tra 2.000 e 3.000 cellule/mm³; l’interruzione del trattamento con Thymoglobuline deve essere considerata in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (< 50.000 cellule/mm³) o leucopenia (< 2.000 cellule/mm³). È necessario monitorare la conta leucocitaria e piastrinica durante e dopo la terapia con Thymoglobuline. I pazienti con grave anemia aplastica neutropenica richiedono un monitoraggio molto attento, una profilassi appropriata e il trattamento della febbre e delle infezioni così come un adeguato supporto trasfusionale piastrinico. Infezioni In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni, riattivazione di infezioni (in particolare CMV) e sepsi. Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente ed una appropriata profilassi anti–infettiva. Neoplasie maligne L’uso di agenti immunosoppressivi, compresa Thymoglobuline, può aumentare l’incidenza di neoplasie maligne, compresi linfoma o malattia linfoproliferativa (che può essere mediata da virus). Talvolta questi eventi sono stati associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Rischio di trasmissione di agenti infettivi Nel processo produttivo di Thymoglobuline sono utilizzati componenti del sangue umano (eritrociti trattati con formaldeide) e cellule del timo. Le misure standard per la prevenzione di infezioni derivate dall’uso di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci ai fini dell’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante tali misure, nella somministrazione di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana non si può escludere completamente la trasmissione di agenti infettivi. Questo rischio riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni. Le misure adottate per Thymoglobuline sono ritenute efficaci per virus incapsulati quali HIV, HBV e HCV e il virus non capsulato HAV. I provvedimenti adottati potrebbero essere limitatamente efficaci per virus non capsulati quali il Parvovirus B19. Si raccomanda vivamente di registrare il nome ed il lotto del prodotto ogni volta che Thymoglobuline è somministrata ad un paziente, al fine di mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto di prodotto usato. Considerazioni particolari sull’infusione di Thymoglobuline Sono state anche riportate reazioni avverse locali quali dolore, gonfiore ed eritema in corrispondenza del punto di infusione. Sodio La specialità medicinale Thymoglobuline contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose, pertanto si deve considerare essenzialmente "priva di sodio". Immunizzazioni L’immunizzazione con vaccini vivi attenuati dopo la terapia con Thymoglobuline non è stata studiata; pertanto, l’immunizzazione con virus vivi attenuati non è raccomandata per i pazienti che siano stati trattati di recente con Thymoglobuline.

Interazioni

In caso di somministrazione concomitante nell’ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati, deve essere valutato il rischio di sovra–immunosoppressione. In particolare, l’associazione con ciclosporine comporta il rischio di attività immunosoppressiva eccessivamente intensificata. Evitare la somministrazione concomitante di sangue o derivati del sangue con Thymoglobuline. Non sono stati eseguiti studi su interazioni con altri farmaci. Interazioni con cibi o bevande sono improbabili. Thymoglobuline ha dimostrato di non interferire con i normali test clinici di laboratorio che utilizzano immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline può indurre la produzione di anticorpi umani anti–coniglio che possono interferire con saggi immunologici basati su anticorpi di coniglio e con saggi di citotossicità anticorpo–mediata di tipo cross–match o pannello reattivo anticorpale. Thymoglobuline può interferire con i test ELISA.

Effetti indesiderati

Eventi avversi dello Studio di sorveglianza post–marketing multicentrico francese Dal giugno 1997 al marzo 1998, 18 centri trapianto francesi hanno partecipato allo studio di sorveglianza post–marketing multicentrico francese 00PTF0. Un totale di 240 pazienti ha partecipato a questo studio di coorte prospettico, a braccio singolo, osservazionale. Tutti i pazienti hanno ricevuto Thymoglobuline come profilassi per il rigetto acuto del trapianto renale. I dati di sicurezza indicati nella tabella rappresentano tutti gli eventi avversi riportati nello studio, a prescindere dalla correlazione con Thymoglobuline. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni*: Linfopenia, neutropenia, trombocitopenia Patologie gastrointestinali Comuni**: Diarrea, disfagia, nausea, vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Febbre Comuni: Brividi Disturbi del sistema immunitario Comuni: Malattia da siero Infezioni ed infestazioni Molto comuni: Infezione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Mialgia Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comuni: Neoplasie maligne Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Prurito, rash Patologie vascolari Comuni: Ipotensione * Molto comune (1/10) ** Comune: (da 1/100 a <1/10) Effetti indesiderati che sono stati discussi in altri paragrafi di questo documento sono sotto riportati suddivisi per malattia clinica. Poiché questi eventi derivano dalla sorveglianza post marketing, la loro reale frequenza non è nota. Reazioni associate all’infusione e disturbi del sistema immunitario Dopo la somministrazione di Thymoglobuline possono insorgere reazioni associate all’infusione (IAR), che possono manifestarsi già dopo la prima o la seconda infusione. Le manifestazioni cliniche di IAR includono alcuni dei seguenti segni e sintomi: febbre, brividi/irrigidimento, dispnea, nausea/vomito, diarrea, ipotensione o ipertensione, malessere, rash, orticaria e/o cefalea. Le reazioni associate all’infusione di Thymoglobuline sono generalmente lievi e transitorie e sono gestite riducendo la velocità di infusione e/o con trattamento farmacologico. Durante la somministrazione di Thymoglobuline è stato osservato anche un aumento transitorio e reversibile delle transaminasi senza altri segni o sintomi clinici. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche gravi e, in casi molto rari, fatali (vedere paragrafo 4.4). Le fatalità sono state osservate in pazienti che non hanno ricevuto adrenalina durante l’evento. Sono state segnalate IAR compatibili con la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Una CRS grave e potenzialmente pericolosa per la vita è stata riportata raramente. Segnalazioni post– marketing di grave Sindrome da Rilascio di Citochine sono state associate a disfunzione cardiorespiratoria (compresi ipotensione, ARDS, edema polmonare, infarto miocardico, tachicardia e/o decesso). Malattia da siero Durante la sorveglianza post–marketing sono state segnalate reazioni quali febbre, rash, orticaria, artralgia e/o mialgia, che suggerivano una possibile malattia da siero. La malattia da siero tende a manifestarsi da 5 a 15 giorni dopo l’avvio della terapia con Thymoglobuline. I sintomi sono generalmente autolimitanti o si risolvono rapidamente con il trattamento con corticosteroidi. Eventi avversi dovuti ad immunosoppressione Sono state segnalate infezioni, riattivazioni di infezioni, neutropenia febbrile e sepsi in seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi. In rari casi, queste infezioni sono state fatali (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne compresi, a titolo non esclusivo, disturbi linfoproliferativi (LPD) e altri linfomi (che possono essere mediati da virus), nonché tumori solidi. Questi eventi sono stati associati talvolta ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Questi eventi avversi sono sempre stati associati ad una combinazione di vari agenti immunosoppressivi. Per la sicurezza in relazione agli agenti trasmissibili vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica I dati attualmente disponibili sono limitati. Le informazioni disponibili indicano che il profilo di sicurezza di Thymoglobuline nei pazienti pediatrici non è fondamentalmente diverso rispetto a quella osservato negli adulti.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi di riproduzione su animali. Non è noto se Thymoglobuline possa causare danni fetali o possa influenzare la capacità riproduttiva. Thymoglobuline deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se chiaramente necessario. Thymoglobuline non è stata studiata in donne durante l’allattamento. Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte materno umano, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con Thymoglobuline. Thymoglobuline non è stata studiata durante il travaglio e il parto

Conservazione

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare. Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.