TEMOZOLOMIDE SUN5CPS 250MG

Temozolomide SUN è indicato nel trattamento di: - pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia. - pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella C_max e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della C_max abbia significato clinico, Temozolomide SUN deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H₂ o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni capsula rigida contiene 250 mg di temozolomide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 227,001 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Temozolomide SUN deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temozolomide SUN è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: - conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l - conta trombocitica ≥ 100 x 10⁹/l - Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito). Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1. Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità	Interruzione di TMZa	Cessazione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili	≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Conta trombocitica	≥ 10 e < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)	CTC Grado 2	CTC Grado 3 o 4

^a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/l; conta trombocitica ≥ 100 x 10⁹/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito). Fase in monoterapia Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 10⁹/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 10⁹/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3. Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3. Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose	Dose di TMZ (mg/m²/giorno)	Note
-1	100	Riduzione per precedente tossicità
0	150	Dose durante il Ciclo 1
1	200	Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità	Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea	Interruzione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili	< 1,0 x 109/l	Vedere nota b
Conta trombocitica	< 50 x 109/l	Vedere nota b
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)	CTC grado 3	CTC Grado 4b

^a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2. ^b: TMZ deve essere interrotto se: - il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile - dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito). Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide SUN devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

Avvertenze e precauzioni

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8). Polmonite da Pneumocystis jirovecii I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi. Virus dell’epatite B È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato. Epatotossicità In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide. Meningoencefalite erpetica In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali). Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica sia > 100 x 10⁹/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 10⁹/l o la conta delle piastrine è < 50 x 10⁹/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m². Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

Interazioni

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella C_max e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della C_max abbia significato clinico, Temozolomide SUN deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H₂ o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia. Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Classificazione per sistemi e organi	TMZ + RT concomitante n=288*	TMZ in monoterapia n=224
Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale	Infezione, candidiasi orale
Non comune:		Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia	Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comune:	Neutropenia febbrile, anemia	Linfopenia, petecchie
Patologie endocrine
Non comune:	Sindrome Cushingoide	Sindrome Cushingoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia	Anoressia
Comune:	Iperglicemia, diminuzione di peso	Diminuzione di peso
Non comune:	Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso	Iperglicemia, aumento di peso
Disturbi psichiatrici
Comune:	Ansia, labilità emotiva, insonnia	Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Non comune:	Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni	Allucinazioni, amnesia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea	Convulsioni, cefalea
Comune:	Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria,disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore	Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore
Non comune:	Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica	Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali
Patologie dell’occhio
Comune:	Visione confusa	Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia
Non comune:	Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi	Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Disturbi dell’udito	Disturbi dell’udito, tinnitus
Non comune:	Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia	Sordità, vertigini, otalgia
Patologie cardiache
Non comune:	Palpitazione
Patologie vascolari
Comune:	Emorragia, edema, edema agli arti inferiori	Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori
Non comune:	Emorragia cerebrale, ipertensione	Embolia polmonare, edema, edema periferico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, tosse	Dispnea, tosse
Non comune:	Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale	Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Stipsi, nausea, vomito	Stipsi, nausea, vomito
Comune:	Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia	Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci
Non comune:		Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Rash, alopecia	Rash, alopecia
Comune:	Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito	Secchezza della cute, prurito
Non comune:	Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale	Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Debolezza muscolare, artralgia	Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Non comune:	Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia	Miopatia, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Comune:	Minzione frequente, incontinenza urinaria	Incontinenza urinaria
Non comune:		Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Impotenza	Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento	Affaticamento
Comune:	Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto	Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto
Non comune:	Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete	Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali
Esami diagnostici
Comune:	Aumento delle ALT	Aumento delle ALT
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT. Risultati di laboratorio È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici. Glioma maligno in recidiva o progressione Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0-5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%. Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temozolomide SUN. Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni
Raro:	Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Non comune:	Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia
Comune:	Calo ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea
Comune:	Sonnolenza, vertigini, parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Vomito, nausea, stipsi
Comune:	Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Rash, prurito, alopecia
Molto raro:	Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento
Comune:	Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto
Molto raro:	Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Altre popolazioni particolari Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 10⁹/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni. Esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione postmarketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing
Infezioni ed infestazioni *
Non comune:	infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione come infezione da citomegalovirus, infezione da virus dell’epatite B†, meningoencefalite erpetica †, sepsi†
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:	prolungata pancitopenia, anemia aplastica†
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto raro:	sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide
Patologie endocrine *
Non comune:	diabete insipido
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro:	polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria†
Patologie epatobiliari *
Comune:	aumento degli enzimi epatici
Non Comune:	iperbilirubinemia, colestasi, epatite danno epatico, insufficienza epatica†
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:	necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson

^† Inclusi casi ad esito fatale ^* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m² di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide SUN non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.

Conservazione

Non conservare ad una temperatura superiore a 25°C.