ATC: L01AX03 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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Classe 1: A | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Temozolomide Accord è indicato nel trattamento di: • pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia, • pazienti pediatrici dall’età di 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poichè non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Accord deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non hanno alterato la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico era associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poichè TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni capsula rigida contiene 5 di temozolomide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 168 di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Temozolomide Accord deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi Temozolomide Accord è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: • Conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥1,5 x 109/l • Conta trombocitica ≥100 x 109/l • Criteri Comuni di Tossicità (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito). Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitavamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella tabella 1. Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ
Tossicità | Interruzione di TMZ a | Cessazione di TMZ |
Conta assoluta dei neutrofili | ≥0,5 e < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
Conta trombocitica | ≥10 e < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea e vomito) | CTC Grado 2 | CTC Grado 3 o 4 |
a: il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito). |
Livello di dose | Dose (mg/m² /die) | Note |
-1 | 100 | Riduzione per precedente tossicità |
0 | 150 | Dose durante il Ciclo 1 |
1 | 200 | Dose durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità |
Tossicità | Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea | Interruzione di TMZ |
Conta assoluta dei neutrofili | < 1,0 x 109/l | Vedere nota b |
Conta trombocitica | < 50 x 109/l | Vedere nota b |
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 3 | CTC Grado 4b |
a: I livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2. b: TMZ deve essere interrotto se: • il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito). |
Avvertenze e precauzioni
Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8). Polmonite da Pneumocystis jirovecii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii(PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RTP in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria letale in pazienti trattati con TMZ, in particolare in combinazione con desametasone o con altri steroidi. HBV È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato. Epatotossicità In pazienti trattati con TMZ (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa l’insufficienza epatica fatale. Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica basali. Qualora fossero anormali, la decisione di iniziare il trattamento con temozolomide deve essere presa dal medico valutando il beneficio/rischio inclusa la potenziale insufficienza epatica fatale. Per i pazienti sottoposti ad un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà ciclo. In tutti i pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere valutati dal medico. La tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l’inizio del trattamento con temozolomide. Meningoencefalite erpetica Successivamente alla commercializzazione sono stati osservati casi di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi con co-somministrazione di steroidi,.Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica: Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi : E’ raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione : Nei pazienti in cui si sia verficato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione.Prima della somministrazione devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio: CAN ≥1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) ed entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finchè CAN sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se CAN si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m², e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m². Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (>70 anni di età) Pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Interazioni
In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poichè non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Accord deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non hanno alterato la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico era associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poichè TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Effetti indesiderati
Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il gliobastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate erano simili: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi cha hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5), la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante in monoterapia. Tabella 4: Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi
Classificazione per sistemi e organi | TMZ + RT concomitante n=288* | TMZ monoterapia n=224 |
Infezioni e infestazioni | ||
Comune: | Infezione, Herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
Non comune: | Herpes simplex, Herpes zoster, sintomi di tipo influenzale | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
Comune | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
Patologie endocrine | ||
Non comune | Sindrome Cushingoide | Sindrome Cushingoide |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
Molto comune | Anoressia | Anoressia |
Comune | Iperglicemia, diminuzione di peso | Diminuzione di peso |
Non comune | Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso | Iperglicemia, aumento di peso |
Disturbi psichiatrici | ||
Comune | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
Non comune | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
Patologie del sistema nervoso | ||
Molto comune | Cefalea | Convulsioni, cefalea |
Comune | Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore | Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore |
Non comune | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali |
Patologie dell’occhio | ||
Comune | Visione confusa | Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia |
Non comune | Emianopsia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi | Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | ||
Comune | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, acufene |
Non comune | Otite media, acufene, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigini, otalgia |
Patologie cardiache | ||
Non comune | Palpitazione | |
Patologie vascolari | ||
Comune | Emorragia, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
Non comune | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
Non comune: | Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale | Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite |
Patologie gastrointestinali | ||
Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
Comune | Stomatite, diarrea, dolori addominali, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza della bocca |
Non comune: | Gonfiore addominale, incontinenza fecale, patologie gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
Molto comune: | Rash, alopecia | Rash, alopecia |
Comune: | Dermatite, pelle secca, eritema, prurito | Pelle secca, prurito |
Non comune: | Esfoliazione della pelle, reazione fotosensibile, anomalie della pigmentazione | Eritema, anomalie della pigmentazione, incremento della sudorazione |
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e connettivo | ||
Comune: | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
Non comune: | Miopatia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, dolore alla schiena |
Patologie renali ed urinarie | ||
Comune: | Minzione frequente, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
Non comune: | Disuria | |
Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella | ||
Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore alla mammella |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Molto comune: | Affaticamento | Affaticamento |
Comune: | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
Non comune: | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali |
Esami diagnostici | ||
Comume: | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST |
Infezioni e infestazioni | ||
Raro: | Infezioni opportunistiche, compresa PCP | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
Molto comune: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) | |
Non comune: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia | |
Patologie del metabolismo e della nutrizione | ||
Molto comune: | Anoressia | |
Comune: | Calo ponderale | |
Patologie del sistema nervoso | ||
Molto comune: | Cefalea | |
Comune: | Sonnolenza, vertigini, parestesia | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
Comune: | Dispnea | |
Patologie gastrointestinali | ||
Molto comune: | Vomito, nausea, stipsi | |
Comune: | Diarrea, dolore addominale, dispepsia | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
Comune: | Rash, prurito, alopecia | |
Molto raro: | Eritema multiforme, eritroderma, orticaria, esantema | |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Molto comune: | Affaticamento | |
Comune: | Febbre, astenia, brividi, malesere generale, dolore, alterazione del gusto | |
Molto raro: | Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema |
Tabella 6. Sommario degli eventi riportati con temozolemide nell’esperienza post-marketing * | ||
Infezioni ed infestazioni * | ||
Non comune: | infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione come infezione da citomegalovirus, infezione da virus dell’epatite B†, meningoencefalite erpetica†, sepsi† | |
Patologie del sangue e del sistema emolinfopoietico | ||
Molto raro: | Pancitopenia prolungata, anemia aplastica† | |
Tumori benigni, maligni e non specificati | ||
Molto raro: | Sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia secondarie che comprendono la leucemia mieloide | |
Patologie endocrine * | ||
Non comune: | diabete insipido | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
Molto raro: | Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosis polmonare, insufficienza respiratoria† | |
Patologie epatobiliari | ||
Comune | Aumento degli enzimi epatici | |
Non comune | Iperbilirubineami, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica† | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
Molto raro | Necrolisi epidermica tossica, syndrome di Stevens-Johnson | |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. E’ stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con temozolomide 150 mg/m², (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Accord non deve essere somministrata a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possible, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.
Conservazione
Flacone Non conservare al di sopra dei 25 °C. Per proteggere il medicinale dall’umidità conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso. Bustina Non conservare al di sopra dei 25 °C. Per proteggere il medicinale dall’umidità conservare nella confezione originale.