SUSTIVA90CPS 200MG FL

Principio attivo: EFAVIRENZ

€378,80
prezzo indicativo

ATC: J05AG03	Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.	Presenza Glutine:
Classe 1: H	Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE	Presenza Lattosio:

SUSTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini, dai 3 mesi di età o più e con peso corporeo di almeno 3,5 kg, infetti dal virus–1 dell’immunodeficienza umana (HIV–1). SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con SUSTIVA. Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Altri composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. In vitro, efavirenz è anche un inibitore di CYP3A4. In teoria, efavirenz potrebbe inizialmente aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 pertanto è necessaria la cautela nell’uso dei substrati CYP3A4 con ristretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, l’inibizione è stata osservata anche in vitro e l’effetto netto della co–somministrazione con substrati di tali enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2). L’esposizione a efavirenz può essere aumentata somministrandolo in associazione con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. Sostanze o preparazioni erboristiche (ad esempio estratti di Ginko biloba ed Erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante di Erba di San Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti. Controindicazioni per l’uso in associazione Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3). Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) La co–somministrazione di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche conteneti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", nessuna variazione con "↔", e una volta ogni 8 o 12 ore con "q8h" o "q12h"). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani. Tabella 2: Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti

Medicinali valutati per area terapeutica (dose)	Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, C_max , C_mincon intervallo di confidenza, se disponibile^a (meccanismo)	Raccomandazioni per la co–somministrazione con efavirenz
*ANTINFETTIVI*
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm):	La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co–somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
	AUC: ↔* (da ↓9 a ↑10)
	C: ↑17%* (da ↑8 a ↑27) _max
	C_min: ↓42%* (da ↓31 a ↓51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm):
	AUC: ↔/* (da ↓10 a ↑26)
	C: ↔/* (da ↓5 a ↑26) _max
	C_min: ↑ 12%/* (da ↓16 a ↑49) (induzione del CYP3A4).
	* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C_mindi atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
	** sulla base di confronti storici
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) dosi più basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate.	Darunavir:	La combinazione di Efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una C_minsub–ottimale di darunavir. Se Efavirenz deve essere usato in combinazione con darunavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
	AUC: ↓ 13%
	C_min: ↓ 31%
	C_max: ↓ 15% (induzione del CYP3A4)
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 21%
	C_min: ↑ 17%
	C _max: ↑ 15% (inibizione del CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.Non sono stati condotti studi di interazione.	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavi–renz	Non sono stati condotti studi di interazione	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/efavi–renz	Non sono stati condotti studi di interazione	Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno)	Indinavir:	Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
	AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47)
	C_min: ↓ 40%
	Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno. (induzione del CYP3A4)
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Indinavir:
	AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)^b
	C_max: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)^b
	C_min: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)^b
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della C_mindi indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della C_min(0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30–40% Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.	Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/≈6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co–somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Nelfinavir:	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali.
	AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34)
	C_max: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33)
	Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata.
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Ritonavir:	Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
	Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
	Sera AUC: ↔
	Mattino C_max: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
	Sera C_max: ↔
	Mattino C_min: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) ^b
	Sera C_min: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) ^b
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
	C_max: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
	C_min: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) ^b (inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato)
	Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno).
Saquinavir/ritonavir/efavirenz	Non sono stati condotti studi di interazione.	Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Maraviroc:	Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
	AUC₁₂: ↓ 45% (da ↓ 38 a ↓ 51)
	C: ↓ 51% (da ↓ 37 a ↓ 62) _max
	Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica)	Raltegravir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
	AUC: ↓ 36%
	C↓ 21% ₁₂:
	C↓ 36% _max: (induzione dell’UGT1A1)
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz	Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
NNRTIs/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Antivirali per epatite C
Boceprevir/Efavirenz (800 mg 3 volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Boceprevir:	Le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte quando somministrato con efavirenz. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni minime di boceprevir non è stato valutato direttamente.
	AUC: ↔ 19%*
	C_max: ↔ 8%
	C↓ 44% _min:
	Efavirenz:
	AUC: ↔ 20%
	C_max: ↔ 11% (induzione di CYP3A – effetto su boceprevir) *0–8 ore
	Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25%
Telaprevir/Efavirenz (1,125 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Telaprevir (relativo a 750 mg q8h):	Se efavirenz e telaprevir sono co–somministrati, telaprevir deve essere usato alla dose di 1,125 mg ogni 8 ore. Le concentrazioni plasmatiche di simeprevir sono risultate significativamente ridotte dalla concomitante somministrazione di simeprevir con efavirenz, a seguito dell’induzione di CYP3A da parte di efavirenz, da questo potrebbe risultare una perdita dell’effetto terapeutico di simeprevir. La co–somministrazione di simeprevir con efavirenz non è raccomandata.
	AUC: ↓ 18% (da↓ 8 a ↓ 27)
	C↓ 14% (da ↓ 3 a ↓ 24) _max:
	C_min: ↓ 25% (da ↓ 14 a ↓ 34)%
	Efavirenz:
	AUC: ↓ 18% (da↓ 10 a ↓ 26)
	C_max: ↓ 24% (da↓ 15 a ↓ 32)
	C_min: ↓ 10% (da ↑ 1 a ↓ 19)% (induzione di CYP3A da parte di efavirenz)
Simeprevir/Efavirenz (150 mg 1 volta al giorno/ 600 mg 1 volta al giorno)	Simeprevir:
	AUC: ↓71% (da ↓67 a ↓74)
	C_max: ↓51% (da ↓46 a ↓56)
	C_min: ↓91% (da ↓88 a ↓92)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↔
	Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25% (CYP3A4 induzione enzimatica)
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno)	Claritromicina:	La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46)
	C_max _:↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
	Claritromicina 14–idrossimetabolita:
	AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53)
	C_max: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) (induzione del CYP3A4)
	Sviluppo di rash nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Rifabutin:	Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. L’effetto clinico di questo aggiustamento del dosaggio non è stato valutato adeguatamente. Nell’aggiustamento del dosaggio devono essere considerati la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
	AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47)
	C_max: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
	C_min: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) (induzione del CYP3A4)
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Efavirenz:	Quando somministrato in associazione con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina.
	AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
	C_min: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) (induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno)	Itraconazolo:	Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53)
	C_max: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
	C_min: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
	Idrossitraconazolo:
	AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
	C_max: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
	C_min: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
	Efavirenz:
	Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante.
Posaconazolo/efavirenz (400 mg una volta al giorno)	Posaconazolo:	L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio
	AUC: ↓ 50%
	C_max: ↓ 45%
	(induzione dell’UDP–G)
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno)	Voriconazolo:	Quando efavirenz è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
	AUC: ↓ 77%
	C_max: ↓ 61%
Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno)	Efavirenz:
	AUC: ↑ 44%
	C_max: ↑ 38%
	Voriconazolo:
	AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) *
	C_max: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) *
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) **
	C_max: ↔**
	*paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo
	** paragonato a 600 mg una volta al giono da solo (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimalarici
Artemetere/lumefantrina/ Efavirenz (compresse da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna per 3 giorni/600 mg una volta al giorno)	Artemetere:	Poichè la riduzione delle concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina può provocare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando efavirenz e le compresse di artemetere/lumefantrina sono co–somministrati.
	AUC: ↓ 51%
	C: ↓ 21% _max
	Diidroartemisinina:
	AUC: ↓ 46%
	C: ↓ 38% _max
	Lumefantrina:
	AUC: ↓ 21%
	C: ↔ _max Efavirenz:
	AUC: ↓ 17%
	C: ↔ _max (induzione del CYP3A4)
Atovaquone e proguanil idrocloruro/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno)	Atovaquone:	La co–somministrazione di atovaquone/proguanil con efavirenz deve essere evitata quando possibile.
	AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84)
	C: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61) _max
	Proguanil:
	AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65)
	C: ↔ _max
*ANTIACIDI*
Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossido–simeticone/efavirenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola)	Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz.	Si ritiene che la co–somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz.
*ANSIOLITICI*
Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)	Lorazepam:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
	AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14)
	C_max: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32)
	Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
*ANTICOAGULANTI*
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin o dell’acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz.	Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin o dell’acenocumarolo.
*ANTICONVULSIVI*
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Carbamazepina:	Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente.
	AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
	C_min: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44)
	Efavirenz:
	AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40)
	C_max: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
	C_min: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6n)
	L’AUC, la C_maxe la C_minallo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co–somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450	Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente.	Quando efavirenz è co–somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni.
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano innterazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
*ANTIDEPRESSIVI*
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sertralina:	Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50)
	C_max: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
	C_min: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
	C_min: ↔ (induzione del CYP3A4)
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
*INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA*
Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola(rilascio controllato)/600 mg una volta al giorno]	Bupropione:	L’aumento del dosaggio di bupropione deve essere effettuato in base alla risposta clinica, senza eccedere il dosaggio massimo raccomandato di bupropione. Non è necessario aggiustamento della dose per efavirenz.
	AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)
	C_max: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)
	Idrossibupropione:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80) (induzione del CYP2B6)
*ANTISTAMINICI*
Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)	Cetirizina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
	AUC: ↔
	C_max: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30)
	Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
*CARDIOVASCOLARI*
Calcio–antagonisti
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Diltiazem:	L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79)
	C_max: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
	C_min: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75)
	Desacetil diltiazem:
	AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84)
	C_max: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
	C_min: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
	N–monodesmetil diltiazem:
	AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
	C_max: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
	C_min: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
	C_max: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
	C_min: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) (induzione del CYP3A4)
	L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina	Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è co–somministrato con un calcio–antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio–antagonista.	L’aggiustamento posologico del calcio–antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio–antagonista).
*AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI*
Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Atorvastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
	C_max: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
	2–idrossi atorvastatina:
	AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
	C_max: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
	4–idrossi atorvastatina:
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
	C_max: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
	Inibitori attivi dell’HMG Co–A Reduttasi totali:
	AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Pravastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz.
	AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
	C_max: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Simvastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
	C_max: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
	Simvastatin acid:
	AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
	C_max: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
	Inibitori attivi dell’HMG Co–A Reduttasi totali:
	AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
	C_max: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) (induzione del CYP3A4)
	La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della C_maxdi efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
*CONTRACCETTIVI ORMONALI*
Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Etinilestradiolo:	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↓ 8% (da ↑ 14 a ↓ 25)
	Norelgestromin (metabolita attivo):
	AUC: ↓ 64% (da ↓ 62 a ↓ 67)
	C_max: ↓ 46% (da ↓ 39 a ↓ 52)
	C_min: ↓ 82% (da ↓ 79 a ↓ 85)
	Levonorgestrel (metabolita attivo):
	AUC: ↓ 83% (da ↓ 79 a ↓ 87)
	C_max: ↓ 80% (da↓ 77 a ↓ 83)
	C_min: ↓ 86% (da ↓ 80 a ↓ 90) (induzione del metabolismo)
	Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola	In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione.	Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Impianto: Etonogestrel/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz.	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
*IMMUNOSOPPRESSORI*
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. E’ possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz.	Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
*OPPIOIDI*
Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Metadone:	I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
	AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
	C_max: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) (induzione del CYP3A4)
	In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
Buprenorfina/naloxone/efavirenz	Buprenorfina:	Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando co–somministrati.
	AUC: ↓ 50%
	Norbuprenorfina:
	AUC: ↓ 71%
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

^a90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni. ^b95% intervallo di confidenza. Altre interazioni: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi ad alcune metodiche di screening per rilevare la presenza di cannabinoidi nelle urine in soggetti non infetti e infetti da HIV ai quali era stato somministrato efavirenz. In questi casi è raccomandato condurre dei test di conferma con un metodo più specifico come gas cromatografia /spettrometria di massa.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

SUSTIVA 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: 50 mg di efavirenz. Eccipiente con effetto noto Ogni capsula rigida contiene 28,5 mg di lattosio (come monoidrato). SUSTIVA 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: 100 mg di efavirenz. Eccipiente con effetto noto Ogni capsula rigida contiene 57,0 mg di lattosio (come monoidrato). SUSTIVA 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: 200 mg di efavirenz Eccipiente con effetto noto Ogni capsula rigida contiene 114,0 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2). La co–somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a reazioni avverse gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. Posologia Efavirenz deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). Per migliorare la tollerabilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8). Adulti La dose raccomandata di efavirenz in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. Aggiustamento posologico Se efavirenz è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Se efavirenz è co–somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si può considerare un incremento della dose di efavirenz a 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5). Bambini e adolescenti (dai 3 mesi ai 17 anni) Nella tabella 1 sono riportate le dosi raccomandate di efavirenz in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 mesi e i 17 anni. Le capsule rigide intatte di efavirenz devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di deglutire capsule rigide. Tabella 1: Dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno*

Peso corporeo	efavirenz	Numero di Capsule o Compresse e Dose da somministrare
kg	Dose (mg)	Numero di Capsule o Compresse e Dose da somministrare
da 3,5 a < 5	100	una capsula da 100 mg
da 5 a < 7,5	150	una capsula da 100 mg + una capsula da 50 mg
da 7,5 a < 15	200	una capsula da 200 mg
da 15 a < 20	250	una capsula da 200 mg + una capsula da 50 mg
da 20 a < 25	300	tre capsule da 100 mg
da 25 a < 32,5	350	tre capsule da 100 mg + una capsula 50 mg
da 32,5 a < 40	400	due capsule da 200 mg
≥ 40	600	una compressa da 600 mg o tre capsule da 200 mg

*Per informazioni sulla biodisponibilità del contenuto della capsula mescolato con il cibo come veicolo, vedere paragrafo 5.2. Popolazioni speciali Compromissione renale Le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica I pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei bambini di età inferiore ai 3 mesi o che pesano meno di 3,5 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di efavirenz con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti che non sono in grado di deglutire Capsule dispersibili: per pazienti di almeno 3 mesi di età e che pesano almeno3,5 kg che non sono in grado di deglutire le capsule, il contenuto della capsula può essere somministrato con una piccola quantità di cibo usando il metodo di somministrazione delle capsule dispersibili (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni). Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo.

Avvertenze e precauzioni

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1). La co–somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata a meno che non sia necessaria per aggiustamenti della dose (ad esempio, con rifampicina). L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Nel prescrivere medicinali in concomitanza con efavirenz il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Rash Negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8). L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (e.g.: sindrome di Stevens–Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI. Sintomi psichiatrici Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post–marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso Sintomi che includono, ma non sono limitati ad essi, come capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi sono reazioni avverse frequentemente riportate in studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Convulsioni Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni. Eventi epatici Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. Effetti del cibo La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Popolazioni speciali Epatopatie Efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. Pazienti con disfunzione epatica pre–esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali. Insufficienza renale Non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione. Pazienti anziani Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani. Popolazione pediatrica Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età o con peso corporeo inferiore a 3,5 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 mesi di età. I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz sono stati 59 su 182 (32%), sei dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Medicinali valutati per area terapeutica (dose)	Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, C_max , C_mincon intervallo di confidenza, se disponibile^a (meccanismo)	Raccomandazioni per la co–somministrazione con efavirenz
*ANTINFETTIVI*
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm):	La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co–somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
	AUC: ↔* (da ↓9 a ↑10)
	C: ↑17%* (da ↑8 a ↑27) _max
	C_min: ↓42%* (da ↓31 a ↓51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo)	Atazanavir (pm):
	AUC: ↔/* (da ↓10 a ↑26)
	C: ↔/* (da ↓5 a ↑26) _max
	C_min: ↑ 12%/* (da ↓16 a ↑49) (induzione del CYP3A4).
	* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C_mindi atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
	** sulla base di confronti storici
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) dosi più basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate.	Darunavir:	La combinazione di Efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una C_minsub–ottimale di darunavir. Se Efavirenz deve essere usato in combinazione con darunavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
	AUC: ↓ 13%
	C_min: ↓ 31%
	C_max: ↓ 15% (induzione del CYP3A4)
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 21%
	C_min: ↑ 17%
	C _max: ↑ 15% (inibizione del CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.Non sono stati condotti studi di interazione.	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavi–renz	Non sono stati condotti studi di interazione	Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/efavi–renz	Non sono stati condotti studi di interazione	Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno)	Indinavir:	Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
	AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47)
	C_min: ↓ 40%
	Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno. (induzione del CYP3A4)
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Indinavir:
	AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)^b
	C_max: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)^b
	C_min: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)^b
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della C_mindi indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della C_min(0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30–40% Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.	Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/≈6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co–somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Nelfinavir:	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali.
	AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34)
	C_max: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33)
	Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata.
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Ritonavir:	Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
	Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
	Sera AUC: ↔
	Mattino C_max: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
	Sera C_max: ↔
	Mattino C_min: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) ^b
	Sera C_min: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) ^b
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
	C_max: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
	C_min: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) ^b (inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato)
	Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno).
Saquinavir/ritonavir/efavirenz	Non sono stati condotti studi di interazione.	Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Maraviroc:	Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
	AUC₁₂: ↓ 45% (da ↓ 38 a ↓ 51)
	C: ↓ 51% (da ↓ 37 a ↓ 62) _max
	Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica)	Raltegravir:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
	AUC: ↓ 36%
	C↓ 21% ₁₂:
	C↓ 36% _max: (induzione dell’UGT1A1)
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz	Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
NNRTIs/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Antivirali per epatite C
Boceprevir/Efavirenz (800 mg 3 volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Boceprevir:	Le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte quando somministrato con efavirenz. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni minime di boceprevir non è stato valutato direttamente.
	AUC: ↔ 19%*
	C_max: ↔ 8%
	C↓ 44% _min:
	Efavirenz:
	AUC: ↔ 20%
	C_max: ↔ 11% (induzione di CYP3A – effetto su boceprevir) *0–8 ore
	Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25%
Telaprevir/Efavirenz (1,125 mg q8h/600 mg una volta al giorno)	Telaprevir (relativo a 750 mg q8h):	Se efavirenz e telaprevir sono co–somministrati, telaprevir deve essere usato alla dose di 1,125 mg ogni 8 ore. Le concentrazioni plasmatiche di simeprevir sono risultate significativamente ridotte dalla concomitante somministrazione di simeprevir con efavirenz, a seguito dell’induzione di CYP3A da parte di efavirenz, da questo potrebbe risultare una perdita dell’effetto terapeutico di simeprevir. La co–somministrazione di simeprevir con efavirenz non è raccomandata.
	AUC: ↓ 18% (da↓ 8 a ↓ 27)
	C↓ 14% (da ↓ 3 a ↓ 24) _max:
	C_min: ↓ 25% (da ↓ 14 a ↓ 34)%
	Efavirenz:
	AUC: ↓ 18% (da↓ 10 a ↓ 26)
	C_max: ↓ 24% (da↓ 15 a ↓ 32)
	C_min: ↓ 10% (da ↑ 1 a ↓ 19)% (induzione di CYP3A da parte di efavirenz)
Simeprevir/Efavirenz (150 mg 1 volta al giorno/ 600 mg 1 volta al giorno)	Simeprevir:
	AUC: ↓71% (da ↓67 a ↓74)
	C_max: ↓51% (da ↓46 a ↓56)
	C_min: ↓91% (da ↓88 a ↓92)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↔
	Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25% (CYP3A4 induzione enzimatica)
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno)	Claritromicina:	La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46)
	C_max _:↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
	Claritromicina 14–idrossimetabolita:
	AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53)
	C_max: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) (induzione del CYP3A4)
	Sviluppo di rash nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Rifabutin:	Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. L’effetto clinico di questo aggiustamento del dosaggio non è stato valutato adeguatamente. Nell’aggiustamento del dosaggio devono essere considerati la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
	AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47)
	C_max: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
	C_min: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) (induzione del CYP3A4)
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Efavirenz:	Quando somministrato in associazione con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina.
	AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
	C_min: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) (induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno)	Itraconazolo:	Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53)
	C_max: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
	C_min: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
	Idrossitraconazolo:
	AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
	C_max: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
	C_min: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
	Efavirenz:
	Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante.
Posaconazolo/efavirenz (400 mg una volta al giorno)	Posaconazolo:	L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio
	AUC: ↓ 50%
	C_max: ↓ 45%
	(induzione dell’UDP–G)
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno)	Voriconazolo:	Quando efavirenz è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
	AUC: ↓ 77%
	C_max: ↓ 61%
Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno)	Efavirenz:
	AUC: ↑ 44%
	C_max: ↑ 38%
	Voriconazolo:
	AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) *
	C_max: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) *
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) **
	C_max: ↔**
	*paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo
	** paragonato a 600 mg una volta al giono da solo (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici	Non sono stati effettuati studi di interazione.	Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimalarici
Artemetere/lumefantrina/ Efavirenz (compresse da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna per 3 giorni/600 mg una volta al giorno)	Artemetere:	Poichè la riduzione delle concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina può provocare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando efavirenz e le compresse di artemetere/lumefantrina sono co–somministrati.
	AUC: ↓ 51%
	C: ↓ 21% _max
	Diidroartemisinina:
	AUC: ↓ 46%
	C: ↓ 38% _max
	Lumefantrina:
	AUC: ↓ 21%
	C: ↔ _max Efavirenz:
	AUC: ↓ 17%
	C: ↔ _max (induzione del CYP3A4)
Atovaquone e proguanil idrocloruro/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno)	Atovaquone:	La co–somministrazione di atovaquone/proguanil con efavirenz deve essere evitata quando possibile.
	AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84)
	C: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61) _max
	Proguanil:
	AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65)
	C: ↔ _max
*ANTIACIDI*
Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossido–simeticone/efavirenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola)	Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz.	Si ritiene che la co–somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz.
*ANSIOLITICI*
Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)	Lorazepam:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
	AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14)
	C_max: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32)
	Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
*ANTICOAGULANTI*
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin o dell’acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz.	Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin o dell’acenocumarolo.
*ANTICONVULSIVI*
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Carbamazepina:	Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente.
	AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
	C_min: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44)
	Efavirenz:
	AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40)
	C_max: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
	C_min: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6n)
	L’AUC, la C_maxe la C_minallo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co–somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450	Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente.	Quando efavirenz è co–somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni.
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano innterazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
*ANTIDEPRESSIVI*
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Sertralina:	Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50)
	C_max: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
	C_min: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58)
	Efavirenz:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
	C_min: ↔ (induzione del CYP3A4)
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
*INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA*
Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola(rilascio controllato)/600 mg una volta al giorno]	Bupropione:	L’aumento del dosaggio di bupropione deve essere effettuato in base alla risposta clinica, senza eccedere il dosaggio massimo raccomandato di bupropione. Non è necessario aggiustamento della dose per efavirenz.
	AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)
	C_max: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)
	Idrossibupropione:
	AUC: ↔
	C_max: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80) (induzione del CYP2B6)
*ANTISTAMINICI*
Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)	Cetirizina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
	AUC: ↔
	C_max: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30)
	Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
*CARDIOVASCOLARI*
Calcio–antagonisti
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Diltiazem:	L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79)
	C_max: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
	C_min: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75)
	Desacetil diltiazem:
	AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84)
	C_max: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
	C_min: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
	N–monodesmetil diltiazem:
	AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
	C_max: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
	C_min: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
	Efavirenz:
	AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
	C_max: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
	C_min: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) (induzione del CYP3A4)
	L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina	Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è co–somministrato con un calcio–antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio–antagonista.	L’aggiustamento posologico del calcio–antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio–antagonista).
*AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI*
Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Atorvastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
	C_max: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
	2–idrossi atorvastatina:
	AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
	C_max: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
	4–idrossi atorvastatina:
	AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
	C_max: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
	Inibitori attivi dell’HMG Co–A Reduttasi totali:
	AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
	C_max: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Pravastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz.
	AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
	C_max: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Simvastatina:	I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
	AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
	C_max: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
	Simvastatin acid:
	AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
	C_max: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
	Inibitori attivi dell’HMG Co–A Reduttasi totali:
	AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
	C_max: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) (induzione del CYP3A4)
	La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della C_maxdi efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
*CONTRACCETTIVI ORMONALI*
Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Etinilestradiolo:	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C_min: ↓ 8% (da ↑ 14 a ↓ 25)
	Norelgestromin (metabolita attivo):
	AUC: ↓ 64% (da ↓ 62 a ↓ 67)
	C_max: ↓ 46% (da ↓ 39 a ↓ 52)
	C_min: ↓ 82% (da ↓ 79 a ↓ 85)
	Levonorgestrel (metabolita attivo):
	AUC: ↓ 83% (da ↓ 79 a ↓ 87)
	C_max: ↓ 80% (da↓ 77 a ↓ 83)
	C_min: ↓ 86% (da ↓ 80 a ↓ 90) (induzione del metabolismo)
	Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola	In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione.	Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Impianto: Etonogestrel/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz.	Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
*IMMUNOSOPPRESSORI*
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz	Non sono stati effettuati studi di interazione. E’ possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz.	Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
*OPPIOIDI*
Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Metadone:	I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
	AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
	C_max: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) (induzione del CYP3A4)
	In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
Buprenorfina/naloxone/efavirenz	Buprenorfina:	Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando co–somministrati.
	AUC: ↓ 50%
	Norbuprenorfina:
	AUC: ↓ 71%
	Efavirenz:
	Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2–4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens–Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento simil–psicotico e convulsioni. La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza. Elenco tabellare delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario
non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	ipertrigliceridemia*
non comune	Ipercolesterolemia*
Disturbi psichiatrici
comune	alterazioni dell’attività onirica, ansia, depressione, insonnia*
non comune	labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi†, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria*
raro	delusione‡, nevrosi‡, suicidio‡*
Patologie del sistema nervoso
comune	disturbi del coordinamento dell’equilibrio cerebellare†, disturbi dell’attenzione(3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)*
non comune	agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore†
Patologie dell’occhio
non comune	visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	tinnito†, vertigine
Patologie vascolari
non comune	arrossamento†
Patologie gastrointestinali
comune	dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
non comune	pancreatite
Patologie epatobiliari
comune	aumento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamma–glutamiltransferasi (GGT)*
non comune	epatite acuta
raro	insufficienza epatica†*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	rash (11,6%)*
comune	prurito
non comune	eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson*
raro	dermatite fotoallergica†
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	affaticabilità

*,†, ‡ Per maggiori dettagli vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate. Descrizione di una selezione di eventi avversi Informazioni derivanti dalla sorveglianza post–marketing † Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, la frequenza è stata determinata utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969). ‡ Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state riportate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria "raro", relativa alla frequenza, è stata definita in base a "A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)" (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenzin questi studi clinici (n=3.969). Rash Negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa. In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di rash ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

	Regimi contenenti efavirenz (n=1.008)	Regimi di controllo (n=635)
– depressione grave	1,6%	0,6%
– ideazione suicidaria	0,6%	0,3%
– tentativo non fatale di suicidio	0,4%	0%
– comportamento aggressivo	0,4%	0,3%
– reazioni paranoiche	0,4%	0,3%
– reazioni maniacali	0,1%	0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche. Si sono anche avute segnalazioni post–marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil–psicotico. Patologie del sistema nervoso Sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici. L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo. Insufficienza epatica Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Anomalie nei test di laboratorio Enzimi epatici: aumenti della AST e della ALT superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5–8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della GGT superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5–2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari. Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (59 su 182 (32%) in terapia con efavirenz) e spesso è stato di grado più elevato che negli adulti (rash grave è stato riportato in 6 bambini su 182 (3.3%)). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Altre popolazioni speciali Enzimi epatici in pazienti co–infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co–infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono svilluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co–infetti, il 3% di quelli trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento. Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. Contraccezione in uomini e donne Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento. Gravidanza Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dose fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza. A partire da luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1000 nati vivi. Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Efavirenz è escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz nei neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con SUSTIVA. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV. Fertilità L’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso ne’ l’accoppiamento ne’ la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato ne’ lo sperma ne’ la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Farmaci

MYLAN SpA

EFAVIRENZ MY30CPR RIV 600MG

PRINCIPIO ATTIVO: EFAVIRENZ

PREZZO INDICATIVO:244,39 €

SANDOZ SpA

EFAVIRENZ SAN30CPR RIV 600MG

PRINCIPIO ATTIVO: EFAVIRENZ

PREZZO INDICATIVO:264,76 €

TEVA ITALIA Srl

EFAVIRENZ TEVA30CPR RIV 600MG

PRINCIPIO ATTIVO: EFAVIRENZ

PREZZO INDICATIVO:264,76 €