| ATC: J05AP01 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: SOLUZIONE ORALE |
Presenza Lattosio:
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Rebetol è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo di Rebetol mediato dall’enzima citocromo P450. Rebetol non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che Rebetol provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è minima. Rebetol, essendo dotato di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e Rebetol in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di Rebetol e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali fatta eccezione per l’interferone alfa-2b e gli antiacidi. In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e interferone alfa-2b. Antiacidi La somministrazione contemporanea di 600 mg di Rebetol con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato di Rebetol o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro Rebetol aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta a Rebetol è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emivite di Rebetol) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2). Non è stato dimostrato che Rebetol interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni mL di soluzione orale contiene 40 mg di ribavirina. Eccipienti con effetti noti Rebetol contiene 142 mg di sorbitolo e 300 mg di saccarosio per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). Nelle donne in età fertile, Rebetol non deve essere iniziato fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Allattamento. Anamnesi positiva di severa malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4). Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme). Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Rebetol per informazioni sulle controindicazioni specifiche per tali prodotti.
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite C cronica. Posologia Rebetol deve essere usato in terapia di associazione come descritto nel paragrafo 4.1. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Rebetol per maggiori informazioni di prescrizione specifiche per il prodotto e per ulteriori raccomandazioni relative al dosaggio sulla co-somministrazione con Rebetol. Rebetol soluzione orale è fornito nella concentrazione 40 mg/mL. Rebetol soluzione orale deve essere somministrata oralmente suddivisa in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili nei bambini al di sotto dei 3 anni di età. La dose di Rebetol per pazienti bambini e adolescenti è determinata secondo il peso corporeo del paziente. Per esempio, nella Tabella 1 viene mostrato il dosaggio usato in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b basato sul peso corporeo. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Rebetol in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per il dosaggio di Rebetol fornite nella Tabella 1. Negli studi clinici effettuati in questa popolazione, Rebetol era utilizzato ad una dose di 15 mg/kg al giorno (Tabella 1).
| Tabella 1 Rebetol soluzione orale - Dose in bambini e adolescenti per somministrazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b | |
| Peso corporeo (kg) | Dose calcolata (Mattino / Sera) |
| 10-12 | 2 mL / 2 mL |
| 13-14 | 3 mL / 2 mL |
| 15-17 | 3 mL / 3 mL |
| 18-20 | 4 mL / 3 mL |
| 21-22 | 4 mL / 4 mL |
| 23-25 | 5 mL / 4 mL |
| 26-28 | 5 mL / 5 mL |
| 29-31 | 6 mL / 5 mL |
| 32-33 | 6 mL / 6 mL |
| 34-36 | 7 mL / 6 mL |
| 37-39 | 7 mL / 7 mL |
| 40-41 | 8 mL / 7 mL |
| 42-44 | 8 mL / 8 mL |
| 45-47 | 9 mL / 8 mL |
| Tabella 2 Gestione delle reazioni avverse | ||
| Valori di laboratorio | Ridurre la dose di Rebetol* se: | Interrompere Rebetol se: |
| Emoglobina in pazienti senza malattia cardiaca | < 10 g/dL | < 8,5 g/dL |
| Bilirubina indiretta | - | > 5 mg/dL (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti trattati con interferone alfa-2b), oppure > 4 mg/dL (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti trattati con peginterferone alfa-2b) |
| Tabella 3 Aggiustamento posologico per insufficienza renale in Pazienti Adulti | |
| Clearance della creatinina | Dose di Rebetol (giornaliera) |
| Da 30 a 50 mL/min | Alternare le dosi, 200 mg e 400 mg a giorni alterni |
| Meno di 30 mL/min | 200 mg al giorno |
| Emodialisi (ESRD) | 200 mg al giorno |
Avvertenze e precauzioni
Rebetol deve essere usato in associazione con altri medicinali (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di (peg)interferone alfa per maggiori informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione delle reazioni avverse elencate di seguito prima di iniziare la terapia e sulle altre precauzioni associate a (peg)interferone alfa. La terapia di associazione di Rebetol con (peg)interferone alfa è associata a varie reazioni avverse gravi. Queste comprendono: - Severi effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (come depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e comportamento aggressivo, ecc.) - Inibizione della crescita in bambini e adolescenti che può essere irreversibile in alcuni pazienti - Incremento dei livelli dell’ormone che stimola la tiroide (TSH) in bambini e adolescenti - Severe patologie oculari - Patologie dentali e periodontali. Popolazione pediatrica Qualora si decida di non attendere l’età adulta per il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, è importante considerare che tale terapia di associazione ha indotto un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso. Emolisi Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dL nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene Rebetol non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Cardiovascolare I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Rischio teratogeno Prima di iniziare il trattamento con Rebetol il medico deve informare in maniera accurata i pazienti di entrambi i sessi sul rischio teratogeno di Rebetol, sulla necessità di adottare in maniera continuativa misure di contraccezione efficaci, sulla possibilità che i metodi di contraccezione non funzionino e sulle possibili conseguenze di un’eventuale gravidanza durante o dopo il trattamento con Rebetol (vedere paragrafo 4.6). Per informazioni sul monitoraggio della gravidanza con esami di laboratorio, fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio. Ipersensibilità acuta Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita un’appropriata terapia medica. Eruzioni cutanee transitorie non necessitano di interruzione del trattamento. Funzionalità epatica Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica deve essere strettamente controllato. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Rebetol per informazioni sulle raccomandazioni relative alla interruzione del trattamento o all’aggiustamento posologico. Insufficienza renale La farmacocinetica di Rebetol risulta alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in tali soggetti. Si raccomanda pertanto di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. A causa dei sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con insufficienza renale moderata e severa, si raccomanda di aggiustare la dose di Rebetol nei pazienti adulti con una clearance della creatinina <50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sull’aggiustamento posologico per i pazienti pediatrici con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere tenute sotto stretto monitoraggio durante il trattamento e, se necessario, vanno adottate misure correttive (vedere paragrafo 4.2). Potenziale esacerbazione dell’immunosoppressione In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e Rebetol in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5). Co-infezione da HCV/HIV Tossicità mitocondriale e acidosi lattica: Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa/ribavirina. Nella popolazione HIV positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrato Rebetol. Per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.5. Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione (cART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione sierica di bilirubina. I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Rebetol per informazioni sulle raccomandazioni relative all’ interruzione del trattamento o all’aggiustamento posologico. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato. Anomalie ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIVI pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e cART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8). I pazienti trattati con Rebetol e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con bassa conta CD4 In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcL. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol. Esami di laboratorio Gli esami ematologici standard, gli esami ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) e i test di gravidanza devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol in bambini e adolescenti: • Emoglobina ≥ 11 g/dL (femmine); ≥ 12 g/dL (maschi) Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.Informazioni sugli eccipienti Questo prodotto contiene saccarosio e sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di glucosio-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo di Rebetol mediato dall’enzima citocromo P450. Rebetol non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che Rebetol provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è minima. Rebetol, essendo dotato di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e Rebetol in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di Rebetol e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali fatta eccezione per l’interferone alfa-2b e gli antiacidi. In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e interferone alfa-2b. Antiacidi La somministrazione contemporanea di 600 mg di Rebetol con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato di Rebetol o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro Rebetol aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta a Rebetol è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emivite di Rebetol) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2). Non è stato dimostrato che Rebetol interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La problematica di sicurezza di maggio rilievo associata a Rebetol è l’anemia emolitica che si verifica nelle prime settimane di terapia. L’anemia emolitica associata al trattamento con Rebetol può portare a un deterioramento della funzionalità cardiaca e/o a un peggioramento della malattia cardiaca preesistente. In alcuni pazienti è stato inoltre osservato un aumento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi. Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo sono principalmente derivate da studi clinici e/o come reazioni avverse da farmaco in segnalazioni spontanee quando Rebetol è stato usato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che vengono usati in associazione con Rebetol per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati con questi prodotti. Popolazione pediatrica In associazione con peginterferone alfa-2b In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e Rebetol, modifiche della dose sono state necessarie nel 25% dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e Rebetol è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70% dei pazienti). Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza è risultato ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20% dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3 percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei bambini (11/46) trattato per 24 settimane e il 40% dei bambini (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L’undici percento dei bambini (5/46) trattati per 24 settimane e il 13% dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre-trattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda l’Indice di Massa Corporea (BMI), dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel 1 anno del periodo di follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI z-score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamente recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse più frequenti in tutti i soggetti sono state piressia (80%), mal di testa (62%), neutropenia (33%), stanchezza (30%), anoressia (29%) e eritema al sito di iniezione (29%). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza delle reazioni avverse riportate nello studio erano lievi o moderate. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4%). Importanti reazioni avverse correlate al trattamento riportate in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8%), aggressività (3%), rabbia (2%), umore depresso/depressione (4%) e ipotiroidismo (3%) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato. In associazione con interferone alfa-2b In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e Rebetol, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento di percentile di altezza (decremento medio percentile di 9 percentili) e percentile di peso (decremento percentile medio di 13 percentili) è stato osservato durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e Rebetol è stata osservata un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura definitiva in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono state segnalate altre reazioni avverse psichiatriche (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. Tabella delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato Rebetol con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), e non comune (≥ 1/1000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 4 Reazioni avverse molto comuni, comuni e non comuni osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b | |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite |
| Non comune: | Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine | |
| Molto comune: | Ipotiroidismo |
| Comune: | Ipertiroidismo, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito |
| Comune: | Ipertrigliceridemia, iperuricemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune: | Depressione, insomnia, labilità emotiva |
| Comune: | Ideazione suicidaria, aggressione, confusione, labilità affettiva, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Non comune: | Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea, vertigini |
| Comune: | Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del sonno |
| Non comune: | Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Non comune: | Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Tachicardia, palpitazioni |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Pallore, vampate di calore |
| Non comune: | Ipotensione |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore faringolaringeo |
| Non comune: | Sibilo, disturbi nasali |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, diarrea, nausea |
| Comune: | Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali, fastidio allo stomaco, dolore orale |
| Non comune: | Gengivite |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Funzionalità epatica anormale |
| Non comune: | Epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, rash |
| Comune: | Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, secchezza cutanea, eritema, ematomi |
| Non comune: | Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione della pelle |
| Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura muscolare |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune: | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. |
| Uomini: dolore ai testicoli | |
| Non comune: | Donne: dismenorrea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Affaticamento, rigidità, piressia, malattia similinfluenzale, astenia, malessere irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, edema, dolore, sensazione di freddo |
| Non comune: | Fastidio al torace, dolore facciale |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età) |
| Comune: | Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tiroglobulina |
| Non comune: | Anticorpo anti-tiroide positivo |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune: | Lacerazione della cute |
| Non comune: | Contusione |
| Tabella 5 Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di Rebetol con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b | |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione del tratto respiratorio, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite, infezione del tratto urinario |
| Non comune: | Infezione delle basse vie respiratorie |
| Raro: | Polmonite* |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica* |
| Non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune: | Ipersensibilità al medicinale |
| Raro: | Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o peggiorata) |
| Non nota: | Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi |
| Patologie endocrine | |
| Comune: | Ipotiroidismo, ipertiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito |
| Non comune: | Diabete mellito, ipertrigliceridemia* |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune: | Depressione, ansia, labilità emotiva, insonnia |
| Comune: | Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore alterato, disturbi del comportamento, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni anormali, pianto |
| Non comune: | Tentativi di suicidio, attacchi di panico, allucinazioni |
| Raro: | Disturbi bipolari* |
| Molto raro: | Suicidio* |
| Non nota: | Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello stato mentale |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione |
| Comune: | Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore, disgeusia |
| Non comune: | Neuropatia, neuropatia periferica |
| Raro: | Crisi epilettica (convulsione)* |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia* |
| Non nota: | Paralisi facciale, mononeuropatie |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, occhio secco |
| Raro: | Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati retinici* |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore all’orecchio |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Non comune: | Infarto del miocardio |
| Raro: | Cardiomiopatia, aritmia* |
| Molto raro: | Ischemia cardiaca* |
| Non nota: | Effusione pericardica*, pericardite* |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Ipotensione, ipertensione, vampate di calore |
| Raro: | Vasculite |
| Molto raro: | Ischemia periferica* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune: | Dispnea, tosse |
| Comune: | Epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale* |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della bocca, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, cheilite, distensione addominale, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, disturbi dentali, costipazione, flatulenza |
| Non comune: | Pancreatite, dolore del cavo orale |
| Raro: | Colite ischemica |
| Molto raro: | Colite ulcerativa* |
| Non nota: | Disturbi periodontali, disturbi dentali, pigmentazione della lingua |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia* |
| Molto raro: | Epatotossicità (compresi eventi fatali)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash |
| Comune: | Psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie* |
| Raro: | Sarcoidosi cutanea |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme* |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità |
| Non comune: | Dolore alle ossa, debolezza muscolare |
| Raro: | Rabdomiolisi*, miosite* |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune: | Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie |
| Raro: | Danno renale, insufficienza renale* |
| Molto raro: | Sindrome nefrotica* |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. |
| Uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile. Disfunzione sessuale (non specificata)* | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Affaticamento, rigidità, piressia, malattia similinfluenzale, astenia, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, malessere, sensazione di malessere, sete |
| Non comune: | Edema facciale |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Calo ponderale |
| Comune: | Soffio cardiaco |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine Pazienti di sesso femminile Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Le pazienti devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi all’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno di Rebetol per il feto (vedere paragrafo 4.4). Pazienti di sesso maschile e loro partner di sesso femminile Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Rebetol si accumula nelle cellule ed è eliminato molto lentamente dall’organismo. Non è noto se il Rebetol contenuto nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna a Rebetol non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. In tale periodo vanno eseguiti test di gravidanza mensili di routine. Agli uomini le cui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo del preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento di Rebetol alla partner. Gravidanza L’uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza. In studi preclinici, Rebetol si è dimostrato teratogeno e genotossico (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Allattamento Non è noto se Rebetol sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento. Fertilità Dati preclinici - Fertilità: negli studi su animali, Rebetol ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). - Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida di Rebetol, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). - Genotossicità: Rebetol induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.