PARSABIV6FL INIETT2,5MG 0,5ML

Parsabiv è indicato per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti con malattia renale cronica (CKD) in emodialisi.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non vi è un rischio noto di interazione farmacocinetica con etelcalcetide. In vitro, etelcalcetide non ha inibito o indotto gli enzimi CYP450 ed esso stesso non è stato un substrato per il metabolismo dagli enzimi CYP450. In vitro, etelcalcetide non è stato un substrato delle proteine trasportatrici di efflusso e uptake; etelcalcetide non è stato un inibitore delle proteine trasportatrici comuni. La co-somministrazione in concomitanza di Parsabiv con altri medicinali noti per abbassare i livelli sierici di calcio può determinare un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con Parsabiv non deve essere somministrato cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Parsabiv 2,5 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 2,5 mg di etelcalcetide (come cloridrato) in 0,5 mL di soluzione. Ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Parsabiv 5 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 5 mg di etelcalcetide (come cloridrato) in 1 mL di soluzione. Ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Parsabiv 10 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 10 mg di etelcalcetide (come cloridrato) in 2 mL di soluzione. Ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione di Parsabiv non deve essere iniziata se i livelli sierici corretti di calcio sono al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Posologia

Posologia La dose iniziale raccomandata di etelcalcetide è di 5 mg somministrata mediante iniezione in bolo 3 volte a settimana. Il calcio corretto (cCa) sierico deve essere uguale o superiore al limite inferiore dell’intervallo di normalità prima della somministrazione della prima dose di Parsabiv, di un incremento della dose o della ripresa del trattamento dopo un’interruzione dello stesso (vedere anche Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio). Parsabiv non deve essere somministrato più di 3 volte a settimana. Titolazione della dose Parsabiv deve essere titolato in modo che le dosi siano personalizzate tra 2,5 mg e 15 mg. La dose può essere aumentata con incrementi di 2,5 mg o 5 mg con una frequenza non inferiore alle 4 settimane fino a una dose massima di 15 mg 3 volte a settimana per raggiungere i livelli target di paratormone (PTH) desiderati. Aggiustamenti della dose basati sui livelli di PTH I livelli di PTH devono essere misurati 4 settimane dopo l’inizio del trattamento con Parsabiv o l’aggiustamento della dose, e approssimativamente ogni 1-3 mesi durante il mantenimento. Può essere necessario un aggiustamento della dose in qualunque momento durante il trattamento, anche nella fase di mantenimento. Se il PTH è al di sotto di 100 pg/mL (10,6 pmol/L), si deve ridurre la dose o interromperla temporaneamente. Se il PTH non ritorna ad essere > 100 pg/mL, in seguito alla riduzione della dose, questa deve essere interrotta. Nei pazienti in cui la dose è stata interrotta, Parsabiv deve essere ripreso ad una dose inferiore una volta che il PTH è tornato ad essere > 150 pg/mL (15,9 pmol/L) e il calcio sierico corretto (cCa) predialisi è ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Qualora l’ultima dose somministrata al paziente sia stata di 2,5 mg, Parsabiv può essere ripreso alla dose di 2,5 mg se il PTH è > 300 pg/mL (31,8 pmol/L), ed il più recente valore sierico di cCa predialisi è ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Ulteriori raccomandazioni in merito alla gestione di bassi livelli di calcio sono riportate nella tabella sottostante. Se si ritiene appropriato, Parsabiv può essere usato nell’ambito di un regime terapeutico che comprende chelanti del fosforo e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Dosi dimenticate Se non è stato effettuato un trattamento di emodialisi periodico programmato, non somministrare nessuna delle dosi saltate. Parsabiv deve essere somministrato alla stessa dose in occasione del successivo trattamento di emodialisi. Se le dosi non vengono somministrate per più di 2 settimane, Parsabiv deve essere somministrato alla dose di 5 mg (o 2,5 mg, se questa fosse l’ultima dose somministrata al paziente) e titolato per raggiungere il PTH desiderato. Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio Il calcio sierico deve essere misurato entro 1 settimana dall’inizio del trattamento o dall’aggiustamento della dose di Parsabiv. Una volta stabilita la fase di mantenimento per un paziente, il calcio corretto sierico deve essere misurato approssimativamente ogni 4 settimane. Negli studi, il calcio sierico totale è stato misurato usando gli analizzatori modulari Roche. Il limite inferiore dell’intervallo di normalità relativo al calcio sierico corretto era 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Altri test di laboratorio possono avere soglie diverse per quanto riguarda il limite inferiore dell’intervallo di normalità. Qualora si verificassero riduzioni clinicamente significative del calcio sierico corretto al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità e/o si manifestassero sintomi di ipocalcemia, si raccomanda di gestire la situazione nel modo seguente:

Livello del calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia*:	Raccomandazioni
< 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) e ≥ 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L)	• Se clinicamente indicato:
	- iniziare ad assumere integratori di calcio, chelanti del fosforo contenenti calcio e/o steroli della vitamina D oppure incrementarne la dose.
	- aumentare la concentrazione di calcio nel dializzato.
	- prendere in considerazione la riduzione della dose di Parsabiv.
< 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) o sintomi di ipocalcemia	• Interrompere la somministrazione di Parsabiv finché i livelli sierici corretti di calcio non sono ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) e i sintomi di ipocalcemia (se presenti) non si sono risolti.
	• Se clinicamente indicato:
	- iniziare ad assumere integratori di calcio, chelanti del fosforo contenenti calcio e/o steroli della vitamina D oppure incrementarne la dose;
	- aumentare la concentrazione di calcio nel dializzato.
	• Riprendere la somministrazione di Parsabiv ad una dose di 5 mg inferiore rispetto all’ultima dose somministrata. Se l’ultima dose somministrata al paziente fosse stata di 2,5 mg o 5 mg, riprendere alla dose di 2,5 mg quando i livelli sierici di calcio corretto sono ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) e i sintomi di ipocalcemia (se presenti) non si sono risolti.

* Il calcio totale è stato misurato usando un analizzatore modulare Roche. Per livelli di albumina < 4,0 g/dL cCa (mg/dL) = Ca totale (mg/dL) + (4 - albumina[g/dL]) * 0,8. Passaggio da cinacalcet a Parsabiv I pazienti non devono iniziare il trattamento con Parsabiv prima di 7 giorni dall’ultima dose di cinacalcet e finché il valore sierico di calcio corretto non è uguale o al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di etelcalcetide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Le dosi raccomandate per i pazienti anziani sono le medesime previste per i pazienti adulti. Modo di somministrazione Parsabiv non deve essere diluito. I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare l’assenza di particelle o di alterazione del colore prima della somministrazione. Parsabiv è somministrato nella linea venosa del circuito dialitico alla fine del trattamento di emodialisi durante la reinfusione o per via endovenosa dopo la reinfusione. Quando la somministrazione avviene durante la reinfusione, devono essere somministrati almeno 150 mL di volume di reinfusione dopo l’iniezione. Se la reinfusione è completata e Parsabiv non è stato somministrato, esso può essere somministrato per via endovenosa seguito da almeno 10 mL di volume di soluzione fisiologica.

Avvertenze e precauzioni

Ipocalcemia Il trattamento con Parsabiv non deve essere iniziato nei pazienti se il calcio sierico corretto è al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.3). Le possibili manifestazioni di ipocalcemia comprendono parestesie, mialgie, spasmi muscolari e convulsioni. Poiché etelcalcetide abbassa il calcio sierico, i pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi ad un medico qualora avvertissero sintomi di ipocalcemia e devono essere monitorati per controllare l’eventuale insorgenza di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). I livelli sierici di calcio devono essere misurati prima di iniziare il trattamento, entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con Parsabiv o dall’aggiustamento della dose e ogni 4 settimane durante il trattamento. Se si verificano riduzioni clinicamente significative del calcio sierico corretto, si devono adottare delle misure per aumentare i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2). Aritmia ventricolare e prolungamento del QT secondari a ipocalcemia Le riduzioni del calcio sierico possono allungare l’intervallo QT, il che può tradursi in un’aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Parsabiv, i livelli sierici di calcio devono essere attentamente monitorati nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, storia pregressa di prolungamento dell’intervallo QT, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa ed altre condizioni che predispongono al prolungamento del QT e all’aritmia ventricolare. Convulsioni Casi di convulsioni sono stati riportati in pazienti trattati con Parsabiv (vedere paragrafo 4.8). La soglia di insorgenza delle convulsioni può abbassarsi a causa di riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per un disturbo convulsivo durante il trattamento con Parsabiv. Peggioramento della insufficienza cardiaca La funzionalità miocardica ridotta, l’ipotensione e l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) possono essere associati a riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con Parsabiv (vedere paragrafo 4.2), la quale può essere associata a riduzioni dei livelli sierici di calcio. Co-somministrazione con altri medicinali Somministrare Parsabiv con cautela nei pazienti che ricevono un qualunque altro medicinale noto per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti in trattamento con Parsabiv non deve essere somministrato cinacalcet. La co-somministrazione può provocare ipocalcemia grave. Malattia adinamica delle ossa Se i livelli di PTH sono cronicamente soppressi al di sotto di 100 pg/mL, può svilupparsi una malattia adinamica delle ossa. Se i livelli di PTH scendono al di sotto dell’intervallo target raccomandato, si deve ridurre la dose di steroli della vitamina D e/o Parsabiv oppure sospendere il trattamento. Dopo la sospensione, la terapia può essere ripresa ad una dose inferiore per mantenere il PTH nell’intervallo target (vedere paragrafo 4.2). Immunogenicità Negli studi clinici, il 7,1% dei pazienti affetti da SHPT e trattati con Parsabiv per un massimo di 6 mesi è risultato positivo agli anticorpi leganti. L’80,3% di essi aveva anticorpi preesistenti. Nessuna evidenza di alterazioni del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o del profilo di sicurezza è stata associata ad anticorpi anti-etelcalcetide preesistenti o in fase di sviluppo. Se si sospetta la formazione di anticorpi anti-etelcalcetide con un effetto clinicamente significativo, contattare il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in commercio per discutere in merito al test anticorpale. I recapiti sono riportati nel paragrafo 6 del foglio illustrativo. Eccipiente con effetti noti Parsabiv contiene meno di 1 mmol di sodio per flaconcino, cioè è praticamente senza sodio.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non vi è un rischio noto di interazione farmacocinetica con etelcalcetide. In vitro, etelcalcetide non ha inibito o indotto gli enzimi CYP450 ed esso stesso non è stato un substrato per il metabolismo dagli enzimi CYP450. In vitro, etelcalcetide non è stato un substrato delle proteine trasportatrici di efflusso e uptake; etelcalcetide non è stato un inibitore delle proteine trasportatrici comuni. La co-somministrazione in concomitanza di Parsabiv con altri medicinali noti per abbassare i livelli sierici di calcio può determinare un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con Parsabiv non deve essere somministrato cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati molto comuni con Parsabiv sono calcemia ridotta, spasmi muscolari, diarrea, nausea e vomito. Essi sono stati di gravità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati è avvenuta principalmente per via di bassi livelli di calcio nel sangue, nausea e vomito. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riportate di seguito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse da studi clinici controllati e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC)	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni di ipersensibilità 1 (compresa anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Calcemia ridotta1, 4
	Comune	Ipocalcemia1, 5 Iperkaliemia² Ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea, Parestesia³ 4 5
	Non comune	Convulsioni6
Patologie cardiache	Comune	Peggioramento dello scompenso cardiaco¹, Prolungamento del QT¹
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, Vomito, Diarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Spasmi muscolari
	Comune	Mialgia

¹Vedere il paragrafo descrizione di reazioni avverse selezionate. ² Iperkaliemia comprende i preferred terms di iperkaliemia e aumento della potassiemia. ³ Parestesia comprende i preferred terms di parestesia e ipoestesia. ⁴ Riduzioni asintomatiche del calcio al di sotto di 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) o riduzioni asintomatiche clinicamente significative dei livelli sierici di cCa tra 7,5 e < 8,3 mg/dL (1,88 e < 2,08 mmol/L) (che hanno richiesto un trattamento medico). ⁵ Riduzioni sintomatiche di cCa sierico < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). ⁶ Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipocalcemia La maggior parte degli eventi di riduzione asintomatica del calcio nel sangue e ipocalcemia sintomatica è stata di gravità lieve o moderata. Negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha sviluppato almeno un valore sierico di cCa < 7,0 mg/dL (1,75 mmol/L) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) e < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). In questi studi, l’1% dei pazienti del gruppo trattato con Parsabiv e lo 0% di quelli del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa dell’evento avverso consistente in un basso valore sierico di calcio. Per ulteriori informazioni sulle possibili manifestazioni di ipocalcemia e sul monitoraggio dei livelli sierici di calcio, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2. Prolungamento del QTc secondario a ipocalcemia Negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha presentato un aumento massimo dell’intervallo QTcF rispetto al basale di > 60 msec (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L’incidenza di pazienti con QTcF predialisi post-basale massimo > 500 msec nel gruppo trattato con Parsabiv e nel gruppo placebo è stata rispettivamente del 4,8 e dell’1,9%. Peggioramento dell’insufficienza cardiaca Negli studi controllati verso placebo combinati, l’incidenza di soggetti con ICC accertata che hanno richiesto l’ospedalizzazione è stata del 2,2% nel gruppo trattato con Parsabiv e dell’1,2% nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di etelcalcetide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Parsabiv durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se etelcalcetide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti indicano che etelcalcetide viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Parsabiv, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di etelcalcetide sulla fertilità umana. Studi condotti sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.