| ATC: L04AA37 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Olumiant è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata, o che sono intolleranti, ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Olumiant può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle differenti associazioni).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacodinamiche Medicinali immunosoppressori L’associazione con DMARD biologici o con altri JAK inibitori non è stata studiata. In studi clinici con baricitinib, l’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori quali azatioprina, tacrolimus o ciclosporina è stata limitata, e il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo non può essere escluso (vedere paragrafo 4.4). Possibilità per altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di baricitinib Trasportatori In vitro, baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp), la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K. In uno studio di farmacologia clinica, il dosaggio di probenecid (un inibitore OAT3 con un forte potenziale di inibizione) ha determinato un aumento di circa 2 volte la AUC(0-∞) con nessun cambiamento nella tmax o nella Cmax di baricitinib. Di conseguenza, la dose raccomandata nei pazienti che assumono inibitori OAT3 con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, è 2 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Non è stato effettuato nessuno studio di farmacologia clinica con inibitori OAT3 con minore potenziale di inibizione. Il profarmaco leflunomide converte rapidamente a teriflunomide, che è un debole inibitore OAT3, e quindi può determinare un aumento dell'esposizione a baricitinib. Dal momento che non sono stati condotti studi di interazione dedicati, deve essere usata cautela quando leflunomide o teriflunomide sono somministrati in associazione con baricitinib. L'uso concomitante degli inibitori OAT3, ibuprofene e diclofenac, può determinare un aumento dell’esposizione a baricitinib, tuttavia il loro potenziale di inibizione di OAT3 è inferiore rispetto a probenecid e pertanto non è attesa un’interazione clinicamente rilevante. La cosomministrazione di baricitinib con ciclosporina (inibitore della Pgp/BCRP) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori, tra cui OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, e MRP4) non ha comportato effetti clinicamente significativi sull'esposizione a baricitinib. Enzimi del citocromo P450 In vitro, baricitinib è un substrato per l’enzima del citocromo P450 (CYP)3A4 anche se meno del 10% della dose viene metabolizzata tramite ossidazione. In studi di farmacologia clinica, la cosomministrazione di baricitinib con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A) non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di baricitinib. La co-somministrazione di baricitinib con fluconazolo (moderato inibitore del CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o con rifampicina (forte induttore del CYP3A) non ha determinato variazioni clinicamente significative dell'esposizione a baricitinib. Agenti modificanti il pH gastrico L’aumento del pH gastrico con omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a baricitinib. Possibilità per baricitinib di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali Trasportatori In vitro, baricitinib non è un inibitore di OAT1, OAT2, OAT3, il trasportatore cationico organico (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Baricitinib può essere un inibitore di OCT1 clinicamente rilevante, tuttavia attualmente non sono disponibili substrati OCT1 selettivi noti per i quali potrebbero essere previste interazioni clinicamente significative. Negli studi di farmacologia clinica non ci sono stati effetti clinicamente significativi sull’esposizione quando baricitinib è stato somministrato in associazione con digossina (Pgp substrato) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori). Enzimi del citocromo P450 In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con i substrati dell’enzima CYP3A simvastatina, etinilestradiolo o levonorgestrel non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicinali.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Olumiant 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di baricitinib. Olumiant 4 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di baricitinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide. Posologia La dose raccomandata di Olumiant è 4 mg una volta al giorno. Una dose di 2 mg una volta al giorno è appropriata per i pazienti di età ≥ 75 anni e può essere appropriata per i pazienti con una storia di infezioni croniche o ricorrenti. Una dose di 2 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione anche per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività della malattia con 4 mg una volta al giorno e sono candidabili per una riduzione progressiva della dose (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 x 109 cellule/L, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 109 cellule/L, o che hanno un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL. Il trattamento può essere iniziato una volta che i valori sono tornati al di sopra di questi limiti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min la dose raccomandata è 2 mg una volta al giorno. L’uso di Olumiant non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’uso di Olumiant non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Co-somministrazione con inibitori di OAT3 Nei pazienti che assumono inibitori del Trasportatore Anionico Organico 3 (OAT3) con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, la dose raccomandata è 2 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5). Pazienti anziani L'esperienza clinica nei pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata e in questi pazienti è appropriata una dose iniziale di 2 mg. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Olumiant nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Olumiant deve essere preso una volta al giorno, indipendentemente dai pasti, e può essere assunto in qualsiasi momento della giornata.
Avvertenze e precauzioni
Infezioni Baricitinib è associato ad un aumento del tasso di infezioni rispetto al placebo, come le infezioni del tratto respiratorio superiore (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti mai trattati, l’associazione con metotrexato ha determinato un aumento della frequenza di infezioni rispetto al baricitinib in monoterapia. I rischi e i benefici del trattamento con Olumiant devono essere attentamente considerati prima di iniziare la terapia in pazienti con infezioni in fase attiva, cronica o ricorrente (vedere paragrafo 4.2). Se si sviluppa un'infezione, il paziente deve essere attentamente monitorato e la terapia con Olumiant deve essere temporaneamente interrotta se il paziente non risponde alla terapia standard. Il trattamento con Olumiant non deve essere ripreso fino alla risoluzione dell’infezione. Tubercolosi I pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi (TB) prima di iniziare la terapia con Olumiant. Olumiant non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi in fase attiva. La terapia anti-TB deve essere considerata prima di iniziare la terapia con Olumiant in pazienti non precedentemente trattati con TB latente. Alterazioni ematologiche Durante gli studi clinici, in meno dell’1% dei pazienti sono stati riportati una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 109 cellule/L, una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 x 109 cellule/L e un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL. Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere temporaneamente interrotto, nei pazienti con una ANC inferiore a 1 x 109 cellule/L, una ALC inferiore a 0,5 x 109 cellule/L o un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL osservati durante la gestione ordinaria dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di linfocitosi è aumentato nei pazienti anziani affetti da artrite reumatoide. Sono stati segnalati rari casi di malattie linfoproliferative. Riattivazione virale Durante gli studi clinici sono state segnalate riattivazioni virali, inclusi i casi di riattivazione del virus herpes (ad es. herpes zoster, herpes simplex) (vedere paragrafo 4.8). Herpes zoster è stato riportato più comunemente nei pazienti di eta' ≥ 65 anni che erano stati precedentemente trattati con entrambi i DMARD, quelli biologici e quelli convenzionali. Se un paziente sviluppa l'herpes zoster, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a risoluzione dell'episodio. Lo screening per l'epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con Olumiant. I pazienti con evidenza di epatite B in fase attiva o con infezione C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti, che sono risultati positivi per gli anticorpi dell'epatite C ma negativi per l'RNA del virus dell'epatite C, sono stati autorizzati a partecipare. Anche i pazienti con anticorpi di superficie e anticorpi core dell'epatite B, senza antigene di superficie dell'epatite B, sono stati autorizzati a partecipare; tali pazienti devono essere monitorati per l'espressione del DNA del virus dell'epatite B (HBV). Se viene individuato il DNA dell’HBV, deve essere consultato un epatologo per determinare se l’interruzione del trattamento sia giustificata. Vaccinazione Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi in pazienti trattati con baricitinib. L’utilizzo di vaccini vivi o attenuati durante, o immediatamente prima, la terapia con Olumiant non è raccomandato. Prima di iniziare Olumiant, viene raccomandato che tutti i pazienti abbiano effettuato tutte le vaccinazioni, in accordo alle linee guida correnti sulle vaccinazioni. Lipidi Aumenti dose-dipendenti dei parametri ematici dei lipidi sono stati riportati nei pazienti trattati con baricitinib rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. I parametri lipidici devono essere valutati circa 12 settimane dopo l'inizio della terapia con Olumiant e, successivamente, i pazienti devono essere seguiti in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia. L'effetto di questi aumenti dei parametri lipidici sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare non è stato determinato. Aumenti delle transaminasi epatiche Aumenti dell’alanina transaminasi (ALT) e dell’aspartato transaminasi (AST) fino a ≥ 5 e ≥ 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN) sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici. In pazienti mai trattati, l’associazione con metotrexato ha determinato una frequenza maggiore degli aumenti delle transaminasi epatiche rispetto all’uso di baricitinib in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Se si osservano aumenti di ALT o di AST durante la gestione ordinaria del paziente e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a quando questa diagnosi sia esclusa. Neoplasie Il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma, è aumentato nei pazienti con artrite reumatoide. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma. I dati clinici sono insufficienti per stabilire la potenziale incidenza di neoplasie conseguenti l'esposizione a baricitinib. Attualmente si stanno effettuando valutazioni sulla sicurezza nel lungo termine. Tromboembolismo venoso Eventi di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) sono stati riportati nei pazienti che ricevono baricitinib. Olumiant deve essere usato con attenzione nei pazienti con fattori di rischio per TVP/EP, come l’età più avanzata, l’obesità, l’anamnesi per TVP/EP, o nei pazienti che hanno in programma un intervento chirurgico e l’immobilizzazione. Se compaiono manifestazioni cliniche di TVP/EP, il trattamento con Olumiant deve essere interrotto ed i pazienti devono essere valutati prontamente e seguiti da un trattamento appropriato. Monitoraggio di laboratorio Tabella 1. Valori di laboratorio e linee guida di monitoraggio
| Valori di laboratorio | Azione | Linee guida di monitoraggio |
| Parametri lipidici | I pazienti devono essere trattati in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia | 12 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia |
| Conta assoluta dei neutrofili (ANC) | Il trattamento deve essere interrotto se la ANC è < 1 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ANC ritorna al di sopra di tale valore | Prima di iniziare il trattamento e, successivamente, in base alla gestione ordinaria del paziente |
| Conta assoluta dei linfociti (ALC) | Il trattamento deve essere interrotto se la ALC è < 0,5 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ALC ritorna al di sopra di tale valore | |
| Emoglobina (Hb) | Il trattamento deve essere interrotto se l’Hb è < 8 g/dL e può essere ripreso quando che l’Hb ritorna al di sopra di tale valore | |
| Transaminasi epatiche | Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco |
Interazioni
Interazioni farmacodinamiche Medicinali immunosoppressori L’associazione con DMARD biologici o con altri JAK inibitori non è stata studiata. In studi clinici con baricitinib, l’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori quali azatioprina, tacrolimus o ciclosporina è stata limitata, e il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo non può essere escluso (vedere paragrafo 4.4). Possibilità per altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di baricitinib Trasportatori In vitro, baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp), la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K. In uno studio di farmacologia clinica, il dosaggio di probenecid (un inibitore OAT3 con un forte potenziale di inibizione) ha determinato un aumento di circa 2 volte la AUC(0-∞) con nessun cambiamento nella tmax o nella Cmax di baricitinib. Di conseguenza, la dose raccomandata nei pazienti che assumono inibitori OAT3 con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, è 2 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Non è stato effettuato nessuno studio di farmacologia clinica con inibitori OAT3 con minore potenziale di inibizione. Il profarmaco leflunomide converte rapidamente a teriflunomide, che è un debole inibitore OAT3, e quindi può determinare un aumento dell'esposizione a baricitinib. Dal momento che non sono stati condotti studi di interazione dedicati, deve essere usata cautela quando leflunomide o teriflunomide sono somministrati in associazione con baricitinib. L'uso concomitante degli inibitori OAT3, ibuprofene e diclofenac, può determinare un aumento dell’esposizione a baricitinib, tuttavia il loro potenziale di inibizione di OAT3 è inferiore rispetto a probenecid e pertanto non è attesa un’interazione clinicamente rilevante. La cosomministrazione di baricitinib con ciclosporina (inibitore della Pgp/BCRP) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori, tra cui OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, e MRP4) non ha comportato effetti clinicamente significativi sull'esposizione a baricitinib. Enzimi del citocromo P450 In vitro, baricitinib è un substrato per l’enzima del citocromo P450 (CYP)3A4 anche se meno del 10% della dose viene metabolizzata tramite ossidazione. In studi di farmacologia clinica, la cosomministrazione di baricitinib con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A) non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di baricitinib. La co-somministrazione di baricitinib con fluconazolo (moderato inibitore del CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o con rifampicina (forte induttore del CYP3A) non ha determinato variazioni clinicamente significative dell'esposizione a baricitinib. Agenti modificanti il pH gastrico L’aumento del pH gastrico con omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a baricitinib. Possibilità per baricitinib di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali Trasportatori In vitro, baricitinib non è un inibitore di OAT1, OAT2, OAT3, il trasportatore cationico organico (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Baricitinib può essere un inibitore di OCT1 clinicamente rilevante, tuttavia attualmente non sono disponibili substrati OCT1 selettivi noti per i quali potrebbero essere previste interazioni clinicamente significative. Negli studi di farmacologia clinica non ci sono stati effetti clinicamente significativi sull’esposizione quando baricitinib è stato somministrato in associazione con digossina (Pgp substrato) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori). Enzimi del citocromo P450 In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con i substrati dell’enzima CYP3A simvastatina, etinilestradiolo o levonorgestrel non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicinali.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate che si verificano in ≥ 2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali sono state l’aumento del colesterolo LDL (33,6%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7%) e la nausea (2,8%). Le infezioni riportate durante il trattamento con Olumiant comprendono l’Herpes zoster. Tabella delle reazioni avverse Un totale di 3.464 pazienti sono stati trattati con Olumiant negli studi clinici sull’artrite reumatoide, che rappresenta un’esposizione pari a 4.214 pazienti/anno. Di questi, 2.166 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con Olumiant per almeno un anno. Per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, sono stati integrati sei studi clinici controllati verso placebo (997 pazienti trattati con 4 mg una volta al giorno e 1.070 pazienti trattati con placebo). Tabella 2. Reazioni avverse Frequenza stimata: molto comune ≥ 1/10), comune ≥ 1/100, < 1/10), non comune ≥ 1/1.000, < 1/100).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie respiratorie superioria | Herpes zoster, Herpes simplexb, Gastroenterite, Infezioni dell’apparato urinario, Infezione polmonare | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Piastrinosi >600 x 109 cellule/Lc | Neutropenia <1 x 109 cellule/Lc | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercolesterolemiac | Ipertrigliceridemiac | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | ||
| Patologie epatobiliari | ALT aumentata ≥3 x ULNc | AST aumentata ≥3 x ULNc | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Acne | |
| Disturbi del sistema immunitario | Gonfiore del volto, Orticaria | ||
| Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche | Embolia Polmonare | ||
| Patologie Vascolari | Trombosi Venosa Profonda | ||
| Esami diagnostici | Peso aumentato, Creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULNc |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza La via di segnalazione JAK/STAT ha dimostrato di essere coinvolta nell’adesione cellula-cellula e polarità cellulare che possono influenzare lo sviluppo embrionale precoce. Non ci sono dati adeguati sull’uso di baricitinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Baricitinib si è dimostrato teratogeno nei ratti e nei conigli. Gli studi sugli animali indicano che baricitinib può avere un effetto avverso sullo sviluppo delle ossa in utero a dosaggi più alti. Olumiant è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo il trattamento. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Olumiant, i genitori devono essere informati del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se baricitinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di baricitinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti e Olumiant non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Olumiant tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli studi sugli animali indicano che il trattamento con baricitinib ha la potenzialità di ridurre la fertilità femminile durante il trattamento, ma non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi maschile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.