| ATC: J05AP01 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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La ribavirina è indicata per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere utilizzata solo nell’ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa–2a o con interferone alfa–2a. La ribavirina non deve essere utilizzata in monoterapia. L’associazione di ribavirina con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a è indicata in pazienti adulti che sono positivi per l’HCV–RNA del siero, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.4). L’associazione con peginterferone alfa–2a è indicata anche nei pazienti che presentano una co–infezione da HIV clinicamente stabile, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.3). La ribavirina, in associazione con peginterferone alfa–2a, è indicata nei pazienti mai trattati precedentemente e nei pazienti che hanno fallito la terapia precedente con interferone alfa (pegilato o non–pegilato) in monoterapia o in associazione con ribavirina. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per le informazioni relative alla prescrizione specifiche dell’uno o dell’altro di questi medicinali.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Studi di interazione sono stati condotti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a, interferone alfa–2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili quando viene somministrata in monoterapia o contemporaneamente a interferone alfa–2b o peginterferone alfa–2a. Qualsiasi potenziale di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con ribavirina a causa della lunga emivita. I risultati degli studi in vitro utilizzando preparati di microsomi di fegato sia umano che di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non sono disponibili prove fornite dagli studi di tossicità che indichino che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto, esiste una minima possibilità di interazioni basate sull’enzima P450. Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina è risultata diminuita dalla somministrazione concomitante di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf è stata ridotta del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: La ribavirina ha dimostrato in vitro di inibire la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Tuttavia, questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’utilizzo concomitante di ribavirina con zidovudina o stavudina possa causare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli plasmatici di HIV RNA nei pazienti trattati con ribavirina contemporaneamente a uno di questi due agenti. Se aumentano i livelli di HIV RNA, l’uso di ribavirina contemporaneamente agli inibitori della trascrittasi inversa deve essere riesaminato. Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’–trifosfato) è aumentata in vitro quando la didanosina è stata somministrata contemporaneamente alla ribavirina. Con l’uso della ribavirina sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale, oltre a neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. Azatioprina: Poiché ha un effetto inibitorio sulla inosina monofosfato deidrogenasi, la ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina con conseguente possibile accumulo di 6–metiltioinosina monofosfato (6–MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di ribavirina e peginterferone alfa–2a contemporaneamente all’azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione della ribavirina contemporaneamente all’azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; a questo punto deve essere interrotto il trattamento con questi medicinali (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con co–infezione da HIV–HCV Nessuna evidenza apparente di interazione farmacologica è stata osservata in 47 pazienti con co–infezione da HIV–HCV che hanno completato un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, condotto per esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, a causa dell’alta variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati alquanto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non è risultata affetta dalla somministrazione concomitante di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È stata segnalata l’esacerbazione dell’anemia dovuta alla ribavirina quando la zidovudina è inclusa nel regime utilizzato per il trattamento dell’HIV, anche se l’esatto meccanismo deve essere ancora chiarito. L’uso concomitante della ribavirina e della zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). È necessario prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina in un regime antiretrovirale (ART) in associazione, se questo è già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante nei pazienti con nota anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di ribavirina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di ribavirina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di ribavirina. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 15 mg 30 mg 45 mg per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per le controindicazioni relative all’uno o all’altro medicinale. – ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non è stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell’inizio della terapia. – donne che stanno allattando con latte materno (vedere paragrafo 4.6). – un’anamnesi di grave cardiopatia pre–esistente, compresa la cardiopatia instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti. – grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.– emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme). – L’inizio di peginterferone alfa–2a è controindicato nei pazienti con co–infezione da HIV–HCV con cirrosi e un punteggio di Child–Pugh ≥ 6, tranne nel caso in cui sia dovuto soltanto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali come atazanavir e indinavir.
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica C. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di ribavirina vengono somministrate per via orale a stomaco pieno in due dosi divise (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Posologia La ribavirina viene utilizzata in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal medicinale interferone utilizzato. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori informazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento, quando la ribavirina deve essere utilizzata in associazione con uno dei due medicinali. Posologia in associazione con peginterferone alfa–2a: Dose da somministrare La dose raccomandata di ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a soluzione iniettabile dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 1). Durata del trattamento La durata della terapia di associazione con peginterferone alfa–2a dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dal genotipo 1 dell’HCV che hanno HCV–RNA rilevabile alla 4 a settimana indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento devono ricevere 48 settimane di terapia. Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione nei pazienti con infezione – da genotipo 1 con bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/mL) al basale o – da genotipo 4 che diventano HCV–RNA negativi alla 4 a settimana e rimangono HCV–RNA negativi alla 24 a settimana. Tuttavia, una durata complessiva del trattamento di 24 settimane può essere associata a un rischio superiore di recidiva rispetto a una durata del trattamento di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. La riduzione della durata del trattamento nei pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–RNA negativi alla 4 a settimana e rimangono HCV–RNA negativi alla 24 a settimana, deve essere presa in considerazione con maggiore cautela perché i dati limitati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta. I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 che hanno HCV–RNA rilevabile alla 4 a settimana, indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Il trattamento soltanto per 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–negativi entro la 4 a settimana di trattamento e rimangono HCV–negativi entro la 16 a settimana. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate a una minore possibilità di risposta e sono associate a un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, devono essere presi in considerazione, quando si considerano scostamenti dalla durata standard del trattamento di 24 settimane, la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, come il grado di fibrosi. Deve essere considerata con maggiore cautela la riduzione della durata del trattamento nei pazienti che presentano un’infezione di genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–negativi alla 4 a settimana, perché questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere la Tabella 1). I dati disponibili per i pazienti che presentano un’infezione di genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata la terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane. Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a per i pazienti con HCV
| Genotipo | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
| Genotipo 1 LVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 1 HVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 4 con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 1 o 4 senza RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 2 o 3 LVL con RVR** | 800mg(a) | 16 settimane(a)oppure 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 HVL con RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 senza RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| *RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA non rilevabile) alla 4 a settimana e HCV–RNA non rilevabile alla 24 a settimana; | |||
| **RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA negativo) alla 4 a settimana | |||
| LVL= ≤ 800.000 UI/mL; HVL= > 800.000 UI/mL | |||
| (a) Non è attualmente chiaro se una dose più alta di ribavirina (ad es. 1000/1200 mg/die sulla base del peso corporeo) produca tassi di risposta virale sostenuta (SVR) più elevati rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento viene abbreviato a 16 settimane. | |||
| Genotipo | Negativo | Positivo | ||||
| Assenza di risposta alla 12 a settimana | Assenza di risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta alla 12 a settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo | |
| Genotipo 1 (N= 569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
| Genotipo 2 e 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
| Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
| < 75 | 1000mg | 24 o 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75 | 1200mg | 24 o 48 settimane | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose di ribavirina a 600 mg/die* se: | Interrompere la ribavirina se:** |
| Emoglobina nei pazienti senza malattia cardiaca | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
| Emoglobina nei pazienti con anamnesi di patologia cardiaca stabile | Riduzione > 2 g/dl dell’emoglobina durante qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta |
| *I pazienti la cui dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera. | ||
| **Se l’anomalia viene risolta, è possibile iniziare nuovamente la terapia con ribavirina a 600 mg al giorno, e aumentare la dose ulteriormente a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Non è tuttavia raccomandato un ritorno alle dosi più alte. | ||
Avvertenze e precauzioni
Effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (SNC): Durante la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a, e persino dopo l’interruzione del trattamento soprattutto durante il periodo di follow–up di 6 mesi, sono stati osservati in alcuni pazienti effetti gravi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare depressione, ideazione di suicidio e tentativo di suicidio. Altri effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto contro gli altri, come l’ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se insorgono questi sintomi, la potenziale gravità di questi effetti indesiderati deve essere tenuta in considerazione dal medico prescrittore e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si identifica l’ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere la terapia con ribavirina e peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a, e di monitorare il paziente, con un intervento psichiatrico appropriato. Pazienti con gravi patologie psichiatriche in atto o pregresse: Se è ritenuto necessario nei pazienti con gravi patologie psichiatriche in atto o pregresse, il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a deve essere iniziato solo dopo aver effettuato un’ appropriata gestione diagnostica e terapeutica individualizzata della patologia psichiatrica. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori informazioni sulle avvertenze speciali e precauzioni per l’uso relative ad ognuno di questi medicinali. Tutti i pazienti inclusi negli studi sull’epatite C cronica sono stati sottoposti a una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (cioè pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento può essere possibile senza la conferma istologica. Le attuali linee guida di trattamento devono essere consultate per verificare se sia necessaria una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento. Nei pazienti con valori normali di alanina–aminotransferasi (ALT), la progressione della fibrosi si verifica in media ad una velocità più lenta rispetto ai pazienti con valori di ALT elevati. Questo deve essere considerato con altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno, quali genotipo HCV, età, manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc. Rischio teratogeno: vedere paragrafo 4.6.Fertilità, gravidanza, e allattamento Prima dell’inizio del trattamento con ribavirina il medico deve informare in modo approfondito il paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento a Esami di laboratorio. Cancerogenicità: La ribavirina è mutagena in alcuni test di genotossicità in vivo e in vitro. Non è possibile escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3). Emolisi e sistema cardiovascolare: Una riduzione dei livelli di emoglobina fino a < 10 g/dl è stata osservata fino al 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a e fino al 19% dei pazienti in associazione con interferone alfa–2a. Quando 800 mg di ribavirina sono stati associati a peginterferone alfa–2a per 24 settimane, il 3% di pazienti ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina fino a < 10 g/dl. Il rischio di sviluppare anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata alla ribavirina può avere come conseguenza un deterioramento della funzionalità cardiaca, o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica, o entrambi. Di conseguenza, la ribavirina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con malattia cardiaca pre–esistente. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell’inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia; se si verifica qualsiasi peggioramento, interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o in atto, devono essere strettamente monitorati. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con pre–esistenti anomalie cardiache prima e durante il corso del trattamento. In genere le aritmie cardiache (soprattutto sopraventricolari) rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione della terapia. È stato riferito nella letteratura che la pancitopenia e la soppressione midollare si verificano entro 3–7 settimane dopo la somministrazione di ribavirina e peginterferone contemporaneamente ad azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4–6 settimane all’interruzione della terapia antivirale HCV e dell’azatioprina concomitante e non si è verificata nuovamente alla reintroduzione di uno dei due trattamenti in monoterapia (vedere paragrafo 4.5). L’uso dell’associazione di ribavirina e peginterferone alfa–2a nei pazienti affetti da epatite cronica C nei quali è fallito il trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono valutare attentamente i rischi rispetto ai benefici del ri–trattamento. Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), la ribavirina deve essere interrotta immediatamente e la terapia medica appropriata deve essere istituita. Le eruzioni cutanee transitorie non rendono necessaria l’interruzione del trattamento. Funzionalità epatica: Nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, la ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a deve essere interrotta. Quando l’aumento dei livelli di alanina–aminotransferasi (ALT) è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta. Compromissione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di ribavirina, preferibilmente stimando la clearance della creatinina del paziente. Si osservano aumenti sostanziali delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime posologico raccomandato nei pazienti con creatininemia > 2 mg/dl o con clearance della creatinina < 50 mL/minuto. Sono disponibili dati insufficienti riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della ribavirina in questi pazienti per supportare le raccomandazioni specifiche per le titolazioni della dose (vedere paragrafo 5.2). La terapia con ribavirina non deve essere iniziata (o continuata se la compromissione renale si verifica durante il trattamento) in questi pazienti, sia in emodialisi che non, a meno che non sia considerata essenziale. È necessaria estrema cautela. Le concentrazioni di emoglobina devono essere monitorate intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate le necessarie misure correttive (vedere paragrafo 4.2). Alterazioni oculari: La ribavirina è utilizzata in associazione con gli interferoni alfa. In casi rari con la terapia di associazione con gli interferoni alfa, sono stati segnalati retinopatia, comprese emorragie retiniche, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione dell’arteria o della vena retinica, che possono avere come conseguenza la perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Qualsiasi paziente che riferisce la diminuzione o la perdita della vista deve essere sottoposto a un esame oculare immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici pre–esistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici durante la terapia di associazione con gli interferoni alfa. La terapia di associazione con gli interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmologici o peggioramento dei disturbi. Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone–alfa–2a e ribavirina non sono state stabilite nei pazienti con trapianti di fegato e di altro tipo. Rigetti degli impianti di fegato e di rene sono stati segnalati con peginterferone–alfa–2a, in monoterapia o in associazione con ribavirina. Co–infezione da HIV/HCV: Fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia per l’HCV, per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche di ciascun medicinale e il potenziale per le tossicità sovrapponibili con peginterferone alfa–2a con o senza la ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con la terapia con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è risultata pari al 3% (12/398). Nei pazienti con epatite cronica C e co–infezione da HIV e che ricevono la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART, Highly Active Anti–Retroviral Therapy), può essere maggiore il rischio di effetti avversi gravi (ad es. acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite). Nei pazienti coinfettati con cirrosi avanzata che ricevono la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) può essere anche maggiore il rischio di scompenso epatico e possibilmente di morte, se sono trattati con ribavirina in associazione con interferoni. Le variabili basali che possono essere associate allo scompenso epatico nei pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento di bilirubina sierica, riduzione di emoglobina, aumento di fosfatasi alcalina o riduzione della conta piastrinica, e trattamento con didanosina (ddI). È perciò necessario esercitare cautela quando si aggiunge il peginterferone alfa–2a e la ribavirina alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento i pazienti coinfettati devono essere attentamente monitorati, per i segni e i sintomi di scompenso epatico (compresi asciti, encefalopatia, sanguinamento variceale, funzionalità sintetiche epatiche compromesse ad es. punteggio di Child–Pugh di 7 o superiore). Il punteggio di Child–Pugh può essere affetto da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, diminuzione di albumina) e non necessariamente attribuibili allo scompenso epatico. Il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico. La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di ribavirina e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale. Esami di laboratorio: Prima di iniziare la terapia, in tutti i pazienti devono essere eseguiti gli esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo [CBC] con conta differenziale, conta piastrinica, elettroliti, glucosio, creatininemia, esami della funzionalità epatica, acido urico). Valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a: Emoglobina ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi) Piastrine ≥ 90.000/mm³ Conta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³ Nei pazienti con co–infezione da HIV–HCV, sono disponibili dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza in soggetti con conte dei CD4 inferiori a 200 cellule/mcL. Cautela è pertanto necessaria nel trattamento dei pazienti con una bassa conta dei CD4. Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alla 2 a e alla 4 a settimana di terapia, e in seguito periodicamente nel modo clinicamente appropriato. Per le donne in età fertile: le pazienti devono essere sottoposte ad un test di gravidanza di routine effettuato ogni mese durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili dei pazienti di sesso maschile devono essere sottoposte ad un test di gravidanza di routine effettuato ogni mese durante il trattamento e nei 7 mesi successivi. L’acido urico può aumentare con la ribavirina a causa dell’emolisi e pertanto i pazienti predisposti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di gotta. Disturbi dentali e periodontali: Disturbi dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati segnalati in pazienti trattati con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa–2a. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa–2a, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose orali. I pazienti devono lavare i denti accuratamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite dentistiche. Inoltre, alcuni pazienti possono essere affetti dal vomito. Se si verifica questa reazione, si deve consigliare ai pazienti di sciacquare accuratamente la bocca dopo il vomito. Lattosio: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Studi di interazione sono stati condotti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a, interferone alfa–2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili quando viene somministrata in monoterapia o contemporaneamente a interferone alfa–2b o peginterferone alfa–2a. Qualsiasi potenziale di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con ribavirina a causa della lunga emivita. I risultati degli studi in vitro utilizzando preparati di microsomi di fegato sia umano che di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non sono disponibili prove fornite dagli studi di tossicità che indichino che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto, esiste una minima possibilità di interazioni basate sull’enzima P450. Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina è risultata diminuita dalla somministrazione concomitante di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf è stata ridotta del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: La ribavirina ha dimostrato in vitro di inibire la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Tuttavia, questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’utilizzo concomitante di ribavirina con zidovudina o stavudina possa causare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli plasmatici di HIV RNA nei pazienti trattati con ribavirina contemporaneamente a uno di questi due agenti. Se aumentano i livelli di HIV RNA, l’uso di ribavirina contemporaneamente agli inibitori della trascrittasi inversa deve essere riesaminato. Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’–trifosfato) è aumentata in vitro quando la didanosina è stata somministrata contemporaneamente alla ribavirina. Con l’uso della ribavirina sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale, oltre a neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. Azatioprina: Poiché ha un effetto inibitorio sulla inosina monofosfato deidrogenasi, la ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina con conseguente possibile accumulo di 6–metiltioinosina monofosfato (6–MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di ribavirina e peginterferone alfa–2a contemporaneamente all’azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione della ribavirina contemporaneamente all’azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; a questo punto deve essere interrotto il trattamento con questi medicinali (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con co–infezione da HIV–HCV Nessuna evidenza apparente di interazione farmacologica è stata osservata in 47 pazienti con co–infezione da HIV–HCV che hanno completato un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, condotto per esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, a causa dell’alta variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati alquanto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non è risultata affetta dalla somministrazione concomitante di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È stata segnalata l’esacerbazione dell’anemia dovuta alla ribavirina quando la zidovudina è inclusa nel regime utilizzato per il trattamento dell’HIV, anche se l’esatto meccanismo deve essere ancora chiarito. L’uso concomitante della ribavirina e della zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). È necessario prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina in un regime antiretrovirale (ART) in associazione, se questo è già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante nei pazienti con nota anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Effetti indesiderati
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori effetti indesiderati relativi ad ognuno di questi medicinali. Gli eventi avversi segnalati nei pazienti trattati con ribavirina in associazione con interferone alfa–2a sono essenzialmente uguali a quelli segnalati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Epatite C cronica Gli eventi avversi segnalati più frequentemente con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a 180 mcg sono risultati prevalentemente di gravità da lieve a moderata. La maggior parte sono risultati gestibili senza il bisogno di interrompere la terapia. Epatite C cronica in pazienti precedentemente non–responsivi Complessivamente, il profilo di sicurezza della ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a in pazienti precedentemente non–responsivi è risultato simile a quello nei pazienti mai sottoposti al trattamento. In uno studio clinico condotto su pazienti non–responder alla terapia precedente con interferone alfa–2b/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o a 72 settimane di trattamento, la frequenza di interruzione della terapia per eventi avversi o anormalità dei valori di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa–2a e dal trattamento con ribavirina è risultata pari al 6% e al 7%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 48 settimane e al 12% e al 13%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, le frequenze di interruzione del trattamento con peginterferone alfa–2a e del trattamento con ribavirina sono risultate più elevate nei bracci di trattamento per 72 settimane (13% e 15%) che nei bracci di trattamento per 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla terapia precedente con peginterferone alfa–2b/ribavirina a causa di tossicità ematologica sono stati esclusi da questo studio clinico. In un altro studio clinico, i pazienti non–responder con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak compreso tra 3 e 6) e basse conte piastriniche al basale di 50.000/mm³ sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche degli esami di laboratorio osservate durante le prime 20 settimane dello studio clinico comprendevano anemia (il 26% dei pazienti ha avuto un livello di emoglobina < 10 g/dl), neutropenia (il 30% ha avuto una conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 750/mm³), e trombocitopenia (il 13% ha avuto una conta piastrinica <50.000/mm³) (vedere paragrafo 4.4). Co–infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana Nei pazienti con co–infezione da HIV–HCV, i profili degli eventi avversi clinici segnalati per il peginterferone alfa–2a, in monoterapia o in associazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con mono–infezione da HCV. Per i pazienti con co–infezione da HIV–HCV che ricevono ribavirina e peginterferone alfa–2a in associazione sono stati riferiti altri effetti indesiderati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa–2a, entro le prime 4 settimane, è risultato associato a diminuzioni delle conte assolute delle cellule CD4+ senza una riduzione della percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione delle conte delle cellule CD4+ è risultata reversibile alla riduzione della dose o al termine di terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa–2a non ha avuto un impatto negativo osservabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow–up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti con co–infezione con conte delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del peginterferone alfa–2a). La Tabella 5 mostra gli effetti indesiderati segnalati nei pazienti che hanno ricevuto la terapia con ribavirina e peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a. Tabella 5: Effetti indesiderati segnalati con la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a per i pazienti con HCV
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Frequenza non nota* |
| ≥ 1/10 | Da ≥ 1/100 a < 1/10 | Da ≥ 1/1.000 a < 1/100 | Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 | < 1/10.000 | ||
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, candidiasi orale, herpes simplex | Infezione delle vie respiratorie inferiori, polmonite, infezione delle vie urinarie, infezione cutanea | Endocardite, otite esterna | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Neoplasia epatica maligna | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia neutropenia | Trombocitopenia, linfadenopatia | Pancitopenia | Anemia aplastica | Aplasia pura delle cellule della serie rossa | |
| Disturbi del sistema immunitario | Sarcoidosi, tiroidite | Anafilassi, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide | Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica | Rigetto di impianto di fegato e rene, malattia di Vogt–Koyanagi–Harada | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | Diabete | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, insomnia | Alterazione dell’umore, disturbi emotivi, ansia, aggressività, nervosismo, riduzione di libido | Ideazione di suicidio, allucinazioni, rabbia | Suicidio, disturbo psicotico | Mania, disturbi bipolari, ideazione omicida | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri, compromissione della concentrazione | Compromissione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi, sonnolenza | Neuropatia periferica | Coma, convulsioni, paralisi facciale | ||
| Patologie dell’occhio | Vista annebbiata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | Emorragia retinica | Neuropatia ottica, papilloedema, disturbo vascolare retinico, retinopatia, ulcera corneale | Perdita della vista | Distacco sieroso della retina | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, mal d’orecchio | Perdita dell’udito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, palpitazioni, edema periferico | Infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina, aritmia tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, pericardite | ||||
| Patologie vascolari | Rossore | Ipertensione | Emorragia cerebrale | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Sibilo | Polmonite interstiziale con esito fatale, embolia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, dolore addominale | Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione orale, sanguinamento gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, stipsi, secchezza della bocca | Sanguinamento gastrointestinale, cheilite, gengivite | Ulcera peptica, pancreatite | Colite ischemica, colite ulcerosa | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica | Insufficienza epatica, colangite, steatosi epatica | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, dermatite, prurito, pelle secca | Eruzione cutanea, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbo cutaneo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna | Necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, angioedema, eritema multiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia | Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo scheletrico, crampi muscolari | Miosite | Rabdomiolisi | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale, sindrome nefrotica | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, irrigidimenti, dolore, astenia, affaticamento, reazione nella sede di iniezione, irritabilità | Dolore al torace, malattia similinfluenzale, malessere, letargia, vampate di calore, sete | ||||
| Esami diagnostici | Riduzione del peso | |||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura | Sovradosaggio |
Gravidanza e allattamento
Dati preclinici: Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati, che si verifica a dosi nettamente inferiori alla dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e dell’apparato gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentati con l’aumento della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole è risultata ridotta. Pazienti di sesso femminile: La ribavirina non deve essere utilizzata dalle donne che sono in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Estrema attenzione deve essere esercitata per evitare la gravidanza nelle pazienti. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell’inizio della terapia. Qualsiasi metodo contraccettivo può fallire. Pertanto, è assolutamente importante che le donne in età fertile utilizzino una forma efficace di contraccezione, durante il trattamento e nei 4 mesi dopo la conclusione del trattamento; durante questo periodo devono essere effettuati di routine test di gravidanza mensili. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento o entro 4 mesi dall’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del rischio teratogeno significativo della ribavirina per il feto. Pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile: Estrema attenzione deve essere esercitata per evitare una gravidanza nelle partner dei pazienti di sesso maschile trattati con ribavirina. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata molto lentamente dall’organismo. Negli studi condotti sugli animali, la ribavirina ha provocato alterazioni negli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina che è contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. I pazienti di sesso maschile o le loro partner di sesso femminile in età fertile devono essere perciò avvisati di utilizzare una forma di contraccezione efficace contemporaneamente alla durata del trattamento con ribavirina e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Un test di gravidanza deve essere effettuato prima dell’inizio della terapia. Gli uomini le cui partner sono incinte devono essere istruiti ad usare un preservativo per minimizzare il rilascio di ribavirina alla partner. Allattamento: Non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa del potenziale di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.