ATC: N05CD08 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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Classe 1: C | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETTABILE |
Presenza Lattosio:
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Midazolam-hameln 5 mg/ml è un farmaco ad azione breve di induzione del sonno con le seguenti indicazioni: negli adulti • SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi prima e nel corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, effettuati in presenza o in assenza di anestesia locale • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia- Induzione dell’anestesia - Come componente sedativa nell’anestesia combinata • SEDAZIONE IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA nei bambini • SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi in precedenza e nel corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, effettuati in presenza o in assenza di anestesia locale • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia• SEDAZIONE IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti di dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più evidenti con la somministrazione orale del midazolam che con quella endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade in quanto nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene effettivamente modificata solo la clearance sistemica. L’impatto sull'effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam per via endovenosa sarà minore dopo l'inibizione del CYP3A4, ma se ne potrebbe prolungare la durata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in presenza di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l'entità che la durata dell'effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo la somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, in quanto si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l'uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e duraturi dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, anche se assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo del risveglio e depressione respiratoria, la qual cosa richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l'induzione, bisogna considerare che il raggiungimento dell'effetto massimo del processo induttivo e il suo annullamento richiedono diversi giorni. Si presuppone che un trattamento a breve termine con un induttore (diversamente da un trattamento di diversi giorni con un induttore) determini una meno evidente interazione con il midazolam. Tuttavia per gli induttori potenti non si può escludere un'induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam alteri la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un aumento dell'emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un'unità di terapia intensiva o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione la somministrazione di dosi frazionate e gli aggiustamenti di dosaggio, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), per i quali è riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam per via endovenosa, anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l'esposizione (la concentrazione plasmatica) al midazolam per via endovenosa prolungandone l'emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione a un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per via orale, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto discusso, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale delle fiale di midazolam. Antibiotici macrolidi • L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, associato a un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, prolungando l'emivita terminale di 1,5-2 volte. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa potrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell'HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, associate a un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra il midazolam per via parenterale insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione della sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam Sulla base dei dati ottenuti per altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo la somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Bloccanti dei canali del calcio • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l'emivita terminale del 43%.Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte, con una crescita dell'emivita terminale del midazolam rispettivamente del 41% e del 49%. Altri medicinali • L'atorvastatina ha mostrato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un prolungamento dell'emivita terminale di 1,6 volte. • L'aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 3,3 volte con 80 mg/die, con un prolungamento dell'emivita terminale di circa 2 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • Dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, la rifampicina ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L'emivita terminale si è ridotta di circa il 50-60%. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • In soggetti sani la rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, con un quasi totale annullamento degli effetti psicomotori. • Carbamazepina/fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno portato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di fino al 90% e una riduzione dell'emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l'aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l'effetto di induzione sul CYP3A4. Piante medicinali • L'erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, associato a una riduzione dell'emivita terminale del 15-17% circa. L'effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, comporti un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono inclusi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o in trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate; antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti e antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L'alcool può aumentare significativamente l'effetto sedativo del midazolam. In caso di somministrazione di midazolam, il consumo di alcool dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam riduce la minima concentrazione alveolare (MAC) degli anestetici inalatori. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Midazolam-hameln o correlati ad essi con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
1 ml di midazolam 5 mg/ml, soluzione iniettabile, contiene: midazolam cloridrato 5,56 mg, equivalenti a 5 mg di midazolam. Ogni fiala da 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml e 18 ml contiene rispettivamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg e 90 mg di midazolam. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Impiego di questo farmaco per la sedazione cosciente di pazienti affetti da grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.
Posologia
Posologia DOSAGGIO STANDARD Il midazolam è un potente sedativo che richiede una titolazione ed una somministrazione lenta. La titolazione è vivamente consigliata per ottenere in maniera sicura il livello desiderato di sedazione in base alle esigenze cliniche, allo stato di salute, all’età e ad eventuali somministrazioni contemporanee di altri medicinali. Per gli adulti oltre il sessantesimo anno di età, i pazienti debilitati o affetti da malattie croniche come pure per i pazienti in età pediatrica, la dose dovrebbe essere determinata con attenzione, prendendo in considerazione i fattori di rischio correlati ad ogni paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori dettagli sono indicati nel testo sotto la tabella.
Indicazione | Adulti <60 anni | Adulti ≥ 60 anni/debilitati o affetti da malattie croniche | Bambini |
Sedazione cosciente | e.v. | e.v. | e.v. nei pazienti da 6 mesi a 5 anni |
Dose iniziale: 2-2,5 mg | Dose iniziale: 0,5-1 mg | Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg | |
Dosi di titolazione: 1 mg | Dosi di titolazione: 0,5-1 mg | ||
Dose totale: 3,5-7,5 mg | Dose totale: <3,5 mg | Dose totale: <6 mg | |
e.v. nei pazienti da 6 a 12 anni | |||
Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg | |||
Dose totale: <10 mg | |||
Somministrazione rettale nei pazienti >6 mesi | |||
0,3-0,5 mg/kg | |||
i.m. 1-15 anni | |||
0,05-0,15 mg/kg | |||
Anestesia, premedicazione | e.v. | e.v. | Somministrazione rettale nei pazienti >6 mesi |
1-2 mg somministrazione ripetuta | Dose iniziale: 0,5 mg Graduale titolazione verso l'alto all’occorrenza | 0,3-0,5 mg/kg | |
i.m. | i.m. | i.m. 1-15 anni | |
0,07-0,1 mg/kg | 0,025-0,05 mg/kg | 0,08-0,2 mg/kg | |
Induzione dell’anestesia | e.v. | e.v. | |
0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 senza premedicazione) | 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 senza premedicazione) | ||
Componente sedativa nell’anestesia combinata | e.v. | e.v. | |
dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/h | dosi inferiori a quanto consigliato per gli adulti <60 anni | ||
Sedazione nei reparti di terapia intensiva | e.v. | e.v. nei neonati <32 settimane di età gestazionale | |
Dose iniziale di carico: 0,03-0,3 mg/kg in incrementi di 1-2,5 mg | 0,03 mg/kg/h | ||
Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h | e.v. nei neonati <32 settimane e nei bambini fino a 6 mesi | ||
0,06 mg/kg/h | |||
e.v. nei pazienti >6 mesi di età | |||
Dose iniziale di carico: 0,05-0,3 mg/kg | |||
Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/h |
Avvertenze e precauzioni
Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente completamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone sottoposte a specifico addestramento per il riconoscimento e la gestione degli effetti indesiderati attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Sono stati riportati gravi effetti indesiderati di natura cardiorespiratoria. Tra questi si annoverano depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Queste gravi complicanze potenzialmente letali si osservano soprattutto se la somministrazione è stata troppo rapida o eccessiva (vedere paragrafo 4.8). È necessario adottare particolare cautela nell'indicazione della sedazione conscia nei pazienti con funzione respiratoria compromessa. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente sensibili alle ostruzioni delle vie respiratorie e all'ipoventilazione, pertanto la titolazione con piccoli incrementi fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato e un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno sono fondamentali. Se il midazolam viene usato per la premedicazione, è obbligatoria un’osservazione adeguata del paziente dopo la somministrazione, in quando la sensibilità interindividuale varia e si possono verificare sintomi di sovradosaggio. Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio: • adulti oltre il sessantesimo anno di età; • pazienti affetti da malattie croniche o debilitati, ad esempio: - pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica; - pazienti affetti da insufficienza renale cronica, compromissione della funzionalità epatica o compromissione cardiaca; - pazienti in età pediatrica, specialmente quelli con instabilità cardiovascolare. Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi(vedere il paragrafo 4.2) e dovrebbero essere tenuti costantemente sotto controllo per verificare l’eventuale presenza di segni precoci di alterazioni delle funzioni vitali. Le benzodiazepine dovrebbero essere utilizzate con cautela nei pazienti con trascorsi di abuso di alcool o farmaci. Come con qualsiasi sostanza con proprietà deprimenti il SNC e/o miorilassanti, occorre prestare particolare attenzione in caso di somministrazione del midazolam ad un paziente affetto da miastenia grave. Tolleranza È stata descritta una certa perdita di efficacia del midazolam in corso di sedazione prolungata in reparti di terapia intensiva. Dipendenza Quando il midazolam viene utilizzato per la sedazione prolungata nei reparti di terapia intensiva, occorre prendere in considerazione la possibilità dello sviluppo di una dipendenza fisica dal midazolam. Il rischio di dipendenza incrementa con l’aumento della dose e della durata del trattamento ed è ancora più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze stupefacenti (vedere paragrafo 4.8). Sintomi da astinenza La somministrazione prolungata di midazolam nei reparti di terapia intensiva può comportare lo sviluppo di una dipendenza fisica. Pertanto, l’interruzione improvvisa della somministrazione può essere accompagnata da sintomi da astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: cefalee, dolore muscolare, ansia, tensione, agitazione, confusione, irritabilità, conseguente insonnia, alterazioni dell’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da astinenza è maggiore dopo un’interruzione improvvisa della somministrazione, in questi casi si raccomanda una graduale riduzione delle dosi. Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo effetto è auspicabile prima e durante interventi a scopo chirurgico e diagnostico), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti esterni per cui le dimissioni sono previste in seguito all’intervento. I pazienti che hanno ricevuto il midazolam per via parenterale devono essere visitati attentamente prima della dimissione dall’ospedale o dall’ambulatorio e devono essere accompagnati da un addetto. Reazioni paradosse Sono state riportate reazioni al midazolam quali inquietudine, movimenti riflessi (compresi movimenti tonici e clonici e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazione rabbiosa, aggressività, eccitazione parossistica e violenza. Queste reazioni possono essere causate da dosi elevate e/o iniezione rapida. L’incidenza maggiore di tali reazioni si riscontra tra bambini e anziani. Eliminazione alterata del midazolam L’eliminazione del midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono composti che inibiscono o inducono l’enzima CYP3A4, per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere ritardata anche nei pazienti con disfunzione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Bambini prematuri e neonati A causa del rischio aumentato di apnea, si consiglia la massima cautela durante la sedazione di prematuri ed ex pazienti prematuri non sottoposti a intubazione. È necessario l’attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Evitare l'iniezione rapida nei neonati. I neonati presentano funzioni degli organi ridotte e/o immature e sono inoltre vulnerabili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam. Nei pazienti in età pediatrica con instabilità cardiovascolare sono stati registrati eventi avversi emodinamici; evitare la somministrazione endovenosa rapida in questi pazienti.Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi In questa popolazione il midazolam è indicato per la sedazione solo in unità di terapia intensiva. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all'ostruzione delle vie aeree e all'ipoventilazione, per cui, per ottenere l'effetto clinico, è essenziale eseguire incrementi della dose di lieve entità e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell'ossigeno (vedere anche il precedente paragrafo "Bambini prematuri"). Uso concomitante di alcol/agenti che deprimono il SNC Si deve evitare l'uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può potenziare gli effetti clinici del midazolam, compresa l’eventuale induzione di una sedazione grave o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5). Storia clinica di abuso di alcool o sostanze stupefacentiNei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o sostanze stupefacenti si deve evitare l'uso del midazolam come di altre benzodiazepine. Rischio dall’uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Midazolam-hameln ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Midazolam-hameln o correlati ad essi con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Midazolam-hameln in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2) I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5) Criteri per la dimissione Dopo l'assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall'ospedale o dall'ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico curante del paziente e solo se quest'ultimo viene accompagnato. Dopo la dimissione si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti di dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più evidenti con la somministrazione orale del midazolam che con quella endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade in quanto nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene effettivamente modificata solo la clearance sistemica. L’impatto sull'effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam per via endovenosa sarà minore dopo l'inibizione del CYP3A4, ma se ne potrebbe prolungare la durata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in presenza di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l'entità che la durata dell'effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo la somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, in quanto si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l'uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e duraturi dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, anche se assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo del risveglio e depressione respiratoria, la qual cosa richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l'induzione, bisogna considerare che il raggiungimento dell'effetto massimo del processo induttivo e il suo annullamento richiedono diversi giorni. Si presuppone che un trattamento a breve termine con un induttore (diversamente da un trattamento di diversi giorni con un induttore) determini una meno evidente interazione con il midazolam. Tuttavia per gli induttori potenti non si può escludere un'induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam alteri la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un aumento dell'emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un'unità di terapia intensiva o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione la somministrazione di dosi frazionate e gli aggiustamenti di dosaggio, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), per i quali è riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam per via endovenosa, anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l'esposizione (la concentrazione plasmatica) al midazolam per via endovenosa prolungandone l'emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione a un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per via orale, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto discusso, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale delle fiale di midazolam. Antibiotici macrolidi • L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, associato a un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, prolungando l'emivita terminale di 1,5-2 volte. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa potrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell'HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, associate a un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra il midazolam per via parenterale insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione della sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam Sulla base dei dati ottenuti per altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo la somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Bloccanti dei canali del calcio • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l'emivita terminale del 43%.Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte, con una crescita dell'emivita terminale del midazolam rispettivamente del 41% e del 49%. Altri medicinali • L'atorvastatina ha mostrato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un prolungamento dell'emivita terminale di 1,6 volte. • L'aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 3,3 volte con 80 mg/die, con un prolungamento dell'emivita terminale di circa 2 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • Dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, la rifampicina ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L'emivita terminale si è ridotta di circa il 50-60%. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • In soggetti sani la rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, con un quasi totale annullamento degli effetti psicomotori. • Carbamazepina/fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno portato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di fino al 90% e una riduzione dell'emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l'aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l'effetto di induzione sul CYP3A4. Piante medicinali • L'erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, associato a una riduzione dell'emivita terminale del 15-17% circa. L'effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, comporti un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono inclusi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o in trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate; antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti e antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L'alcool può aumentare significativamente l'effetto sedativo del midazolam. In caso di somministrazione di midazolam, il consumo di alcool dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam riduce la minima concentrazione alveolare (MAC) degli anestetici inalatori. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Midazolam-hameln o correlati ad essi con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4).
Effetti indesiderati
È stata riscontrato il verificarsi (con una frequenza molto rara) dei seguenti effetti indesiderati in caso di iniezione del midazolam: La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Disturbi del sistema immunitario: Non nota Reazioni generalizzate di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo), shock anafilattico, angioedema. Disturbi psichiatrici: Non nota Stato confusionale, euforia, allucinazioni, delirio. Reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitazione parossistica e aggressività, sono stati evidenziati soprattutto nei bambini e negli anziani. Dipendenza: l'uso di midazolam, anche a dosi terapeutiche, può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazioni prolungate per via endovenosa, l'interruzione del prodotto, soprattutto se improvvisa, può essere accompagnata da sintomi d'astinenza, incluse convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso. Patologie del sistema nervoso: Non nota Sedazione prolungata, riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, con durata direttamente correlata alla dose somministrata. L'amnesia anterograda potrebbe essere ancora presente al termine della procedura e, in casi isolati, è stata riportata amnesia prolungata. Sono state riportate convulsioni nei bambini prematuri e nei neonati. Patologie cardiache: Non nota Si sono verificati eventi avversi cardiorespiratori gravi. Tra questi: arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, effetti di vasodilatazione. Eventi potenzialmente letali sono più probabili negli adulti al di sopra dei 60 anni e in pazienti con insufficienza respiratoria o compromessa funzionalità cardiaca preesistenti, in particolare quando si effettua l'iniezione troppo rapidamente o quando è somministrato un dosaggio elevato (vedere paragrafo 4.4) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non nota Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori, tra cui depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea e laringospasmo. È più probabile che gli incidenti potenzialmente fatali si verifichino negli adulti con più di 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca preesistenti, soprattutto quando il farmaco viene iniettato troppo rapidamente o a un dosaggio elevato (vedere paragrafo 4.4). Singhiozzo. Patologie gastrointestinali: Non nota Nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non nota Eruzione cutanea, orticaria, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non nota Affaticamento, eritema e dolore alla sede d'iniezione, tromboflebite, trombosi. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: Non nota Il rischio di cadute e fratture aumenta in coloro che assumono sedativi concomitanti (comprese le bevande alcoliche) e negli anziani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati a disposizione sul midazolam sono insufficienti per valutarne la sicurezza durante la gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano un effetto teratogeno, tuttavia è stata osservata fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza. La somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o se usato come farmaco induttivo dell’anestesia per il taglio cesareo ha causato effetti avversi sulla madre o sul feto (rischio d’inalazione nella madre, irregolarità del battito cardiaco nel feto, ipotonia, suzione difettosa, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, i bambini nati da madri che hanno ricevuto benzodiazepine in maniera cronica durante l’ultima fase della gravidanza possono sviluppare una dipendenza fisica e possono essere soggetti allo stesso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza nel periodo post-natale. Di conseguenza, il midazolam non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza, salvo quando strettamente necessario. È preferibile evitarne l’uso per il taglio cesareo. Il rischio per il neonato dovrebbe essere preso in considerazione in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico prossimo al parto. Allattamento Il midazolam passa in quantità ridotte nel latte materno. Alle madri che allattano si dovrebbe consigliare di interrompere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di midazolam.
Conservazione
Tenere il contenitore nell’ imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.