MIDAZOLAM B.BRAUN10FL 50MG

Midazolam B. Braun è un medicinale che induce il sonno a breve durata d’azione, indicato in: Adulti : • SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi prima e nel corso di procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale.• ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia. – Induzione dell’anestesia. – Come componente sedativo nell’anestesia combinata.• SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Bambini : • SEDAZIONE COSCIENTE prima e nel corso di procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale. • ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia. • SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Gli inibitori (vedere paragrafo 4.4) e gli induttori del CYP3A4, ma anche altre principi attivi (vedere di seguito), possono portare a interazioni farmacologiche con il midazolam. Poiché il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazione parenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relative conseguenze cliniche dovrebbero essere limitate. Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici (itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementa marcatamente i livelli plasmatici di midazolam e prolungano la sua emivita, portando ad una maggiore alterazione dei test psico–sedativi. Le emivite sono aumentate approssimativamente da 3 a 8 ore. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non è aumentato o prolungato ad un grado clinicamente significativo dall’itraconazolo; non è pertanto richiesta la riduzione del dosaggio. La somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, ad es. durante il trattamento in terapia intensiva, può invece provocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressione respiratoria; ciò richiede un aggiustamento della dose. Verapamil e diltiazem Non sono disponibili studi di interazione in vivo con somministrazione endovenosa di midazolam e verapamil o diltiazem. Come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia comunque clinicamente in misura significativa se somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali del calcio, in particolare si verifica un raddoppio dell’emivita e del picco di livello plasmatico. Ciò determina una forte riduzione della performance nei test di coordinazione della funzione cognitiva, inducendo una profonda sedazione. Quando midazolam è somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio. Sebbene non ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a breve termine, si raccomanda particolare cautela in caso di somministrazioni endovenose di midazolam in associazione a verapamil o diltiazem. Antibiotici macrolidi: eritromicina e claritromicina: A seconda dello studio, la contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina aumenta significativamente di circa quattro volte l’AUC di midazolam e più del doppio l’emivita del midazolam. Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall’eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nella clearance plasmatica. Particolare cautela deve essere prestata in caso di somministrazione per via endovenosa del midazolam contemporaneamente a eritromicina o claritromicina. Non sono state segnalate interazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi. Cimetidina e ranitidina La contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/giorno) e midazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica di midazolam allo stato stazionario, con conseguente possibile ritardo del risveglio. Al contrario la contemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto. La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano che midazolam per via endovenosa può essere somministrato utilizzando le dosi abituali di cimetidina (400 mg/giorno) e ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio. Saquinavir La contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di 0,05 mg/kg di midazolam dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg t.i.d., three times in a day) a 12 volontari sani ha ridotto la clearance del midazolam del 56% e aumentato l’emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h. Solo gli effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro "effetti globali del farmaco") erano aumentati dal saquinavir. È pertanto possibile somministrare una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo in associazione con saquinavir. Durante un’infusione prolungata di midazolam, invece, deve essere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedere paragrafo 4.4). Altri inibitori delle proteasi ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir Non sono disponibili studi in vivo di interazione fra midazolam somministrato per via endovenosa ed altri inibitori delle proteasi. Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitori delle proteasi, ha la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l’infusione prolungata se somministrato in associazione con inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir. Depressivi del sistema nervoso centrale Altri principi attivi sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam. La classe farmacologica dei depressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (se utilizzati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antistaminici e principi attivi antiipertensivi che agiscono a livello centrale. Qualora il midazolam sia somministrato in associazione con altri principi attivi sedativi si deve tenere conto di una sedazione aggiuntiva. Si raccomanda inoltre di monitorare in particolare l’eventuale ulteriore aumento della depressione respiratoria in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine. L’alcool può aumentare in misura significativa l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool deve essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam. Erba di S. Giovanni L’uso prolungato di prodotti medicinali a base d’erbe contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) causa la riduzione della concentrazione plasmatica di midazolam per induzione selettiva del CYP3A4. Ciò può ridurre l’efficacia terapeutica del midazolam. Dopo la somministrazione per via endovenosa tale effetto risulta considerevolmente meno pronunciato rispetto alla somministrazione per via orale del midazolam. Altre interazioni La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l’anestesia generale.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

1 ml di soluzione contiene 1 mg di midazolam, come 1,112 mg di midazolam cloridrato. Ogni fiala con 5 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam, come 5,560 mg di midazolam cloridrato. Ogni flacone con 50 ml di soluzione contiene 50 mg di midazolam, come 55,60 mg di midazolam cloridrato. Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 100 mg di midazolam, come 111,2 mg di midazolam cloridrato Eccipienti con effetti noti: sodio 3,5 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al midazolam, alle benzodiazepine o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • sedazione cosciente di pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.

Posologia

Dosaggio Standard Midazolam è un potente agente sedativo che richiede titolazione e somministrazione lenta. La titolazione è fortemente raccomanda per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alle esigenze cliniche, allo stato di salute, all’età e ad eventuali somministrazioni concomitanti di altri farmaci. Negli adulti di età superiore a 60 anni, debilitati o cronicamente ammalati e nei pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela, tenendo conto dei fattori rischio correlati a ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella sotto indicata. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

Indicazione	Adulti < 60 anni	Adulti ≥ 60 anni / debilitati o con malattie croniche	Pazienti pediatrici
Sedazione cosciente	endovenosa	endovenosa	endovenosa in pazienti 6 mesi – 5 anni
	Dose iniziale: 2 – 2,5 mg	Dose iniziale: 0,5 – 1 mg
	Dosi di titolazione: 1 mg	Dosi di titolazione: 0,5 – 1 mg	Dose iniziale: 0,05 – 0,1 mg/kg
	Dose totale: 3,5 – 7,5 mg	Dose totale: < 3,5 mg	Dose totale: < 6 mg
			endovenosa in pazienti 6 – 12 anni
			Dose iniziale: 0,025 – 0,05 mg/kg
			Dose totale: < 10 mg
			rettale in pazienti > 6 mesi
			0,3 – 0,5 mg/kg
			intramuscolare in pazienti 1 – 15 anni
			0,05 – 0,15mg/kg
Premedicazione in anestesia	intramuscolare	intramuscolare	rettale in pazienti > 6 mesi
	0,07 – 0,1 mg/kg	0,025 – 0,05 mg/kg
			0,3 – 0,5 mg/kg
			intramuscolare in pazienti 1 – 15 anni
			0,08 – 0,2 mg/kg
Induzione dell’anestesia	endovenosa.	endovenosa
	0,15 – 0,2 mg/kg (0,3 – 0,35 senza premedicazione)	0,1 – 0,2 mg/kg (0,15 – 0,3 senza premedicazione)
Componente sedativa in anestesia combinata	endovenosa	endovenosa
	dosi intermittenti di 0,03 – 0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03 – 0,1 mg/kg/h	dosi inferiori a quelle consigliate per gli adulti <60 anni
Sedazione in unità di terapia intensiva (UTI)	endovenosa		endovenosa in neonati < 32 settimane di età gestazionale
	Dose di carico: 0,03 – 0,3mg/kg con incrementi di 1 – 2,5 mg
	Dose di mantenimento: 0,03 – 0,2 mg/kg/h		0,03 mg/kg/h
			endovenosa in neonati >32 settimane e lattanti fino a 6 mesi
			0,06 mg/kg/h
			endovenosa in pazienti >6 mesi di età
			Dose di carico: 0,05 – 0,2 mg/kg
			Dose di mantenimento: 0,06 – 0,12 mg/kg/h

Dosaggio per sedazione cosciente Nella sedazione cosciente, midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata e titolata e non va somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda delle condizioni fisiche generali del paziente e dalle particolari condizioni di dosaggio (ad es. velocità di somministrazione, quantità di farmaco). In caso di necessità possono essere somministrate dosi successive a seconda delle esigenze individuali. L’effetto del farmaco si instaura dopo circa 2 minuti dall’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5–10 minuti. Adulti Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa alla velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore a 60 anni la dose iniziale è di 2–2,5 mg somministrata da 5 a 10 minuti prima dell’intervento. In caso di necessità possono essere somministrate successive dosi di 1 mg. La dose totale media è risultata compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Solitamente non è necessaria una dose superiore a 5 mg. Negli adulti di età superiore a 60 anni, debilitati o con malattie croniche, si consiglia di iniziare somministrando una dose di 0,5–1 mg. In caso di necessità possono essere somministrate successive dosi di 0,5–1 mg. Solitamente non è necessario superare la dose totale di 3,5 mg. Pazienti pediatrici Somministrazione endovenosa: midazolam deve essere titolato lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale deve essere somministrata nell’arco di 2–3 minuti. Occorre attendere altri 2–5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare l’intervento o ripetere la dose. Qualora fosse necessaria un’ulteriore sedazione, si raccomanda di continuare a titolare il farmaco con piccoli incrementi, fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. I lattanti e i bambini di età inferiore a 5 anni possono richiedere dosaggi sostanzialmente più elevati (mg/kg) rispetto a bambini più grandi e adolescenti. • Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione, per tale motivo, l’uso della sedazione cosciente nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi non è raccomandato. • Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: dose iniziale di 0,05–0,1 mg/kg. Può essere necessario somministrare una dose totale fino a 0,6 mg/kg per raggiungere l’obiettivo desiderato, che non deve però mai essere superiore a 6 mg. Dosi più elevate possono provocare sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione. • Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni: dose iniziale di 0,025–0,05 mg/kg. Può essere necessario somministrare una dose totale fino a 0,4 mg/kg, fino a un massimo di 10 mg. Dosi più elevate possono essere associate a sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione. • Pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 16 anni: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti. Somministrazione rettale: La dose totale di midazolam è generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. Per la somministrazione rettale della soluzione in fiala si utilizza un applicatore in plastica fissato sull’estremità della siringa. Se la quantità da somministrare è troppo piccola, è possibile aggiungere acqua fino a ottenere un volume totale di 10 ml. La dose totale va somministrata in un’unica soluzione, evitando somministrazioni rettali ripetute. Non è raccomandato l’uso nei lattanti di età inferiore a 6 mesi, poiché per questa popolazione di pazienti sono disponibili soltanto dati limitati. Somministrazione intramuscolare: Le dosi utilizzate sono comprese tra 0,05 e 0,15 mg. Solitamente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. Questa via di somministrazione dovrebbe essere utilizzata solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione per via rettale poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa. Nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 15 kg, non è raccomandato l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml. Dosaggio per anestesia Premedicazione La premedicazione con midazolam somministrata poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e riduzione dell’apprensione) e riduzione preoperatoria della memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia o, preferibilmente, per via rettale nel bambino (vedi sotto). È obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale variabile e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Adulti Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti con ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è compresa tra 0,07 e 0,1 mg/kg, somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata qualora midazolam sia somministrato in adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche. La dose raccomandata è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg, somministrata per via intramuscolare. La dose abituale è di 2–3 mg. Pazienti pediatrici Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15–30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. Per la somministrazione rettale della soluzione in fiala si utilizza un applicatore in plastica fissato all’estremità della siringa. Se la quantità da somministrare è troppo piccola, è possibile aggiungere acqua fino a ottenere un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione per via rettale deve essere quella preferita. Tuttavia, un dosaggio compreso tra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. Non è raccomandato l’uso nei lattanti di età inferiore a 6 mesi, poiché per questa popolazione di pazienti sono disponibili soltanto dati limitati. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 15 kg, non è raccomandato l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate vanno diluite a 1 mg/ml. Induzione Adulti Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata fino a raggiungere l’effetto desiderato, tenendo conto dell’età del paziente e del suo stato clinico. Quando midazolam è utilizzato prima o in combinazione con altri farmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere ridotta in misura significativa. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso titolazione graduale. La dose di midazolam per via endovenosa va aumentata lentamente, a incrementi non superiori a 5 mg da iniettare in 20–30 secondi, con un intervallo di almeno 2 minuti tra due incrementi successivi. • Negli adulti di età inferiore ai 60 anni, una dose endovenosa da 0,15 a 0,2 mg/kg è solitamente sufficiente. Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni, la dose potrebbe essere più elevata (da 0,3 a 0,35 mg/kg per via endovenosa). Se è richiesta l’induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, per l’induzione è possibile somministrare una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi così elevate possono prolungare il tempo di risveglio. • In adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche, la dose somministrata per via endovenosa è compresa tra 0,1 e 0,2 mg/kg. Negli adulti non premedicati di età superiore a 60 anni, solitamente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l’induzione; si raccomanda una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore di midazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente. Componente sedativo in anestesia combinata Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo dell’anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (tra 0,03 e 0,1 mg/kg), sia per infusione endovenosa continua di midazolam (tra 0,03 e 0,1 mg/kg/h), di norma in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente. Negli adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche sono richieste dosi di mantenimento minori. Sedazione in terapia intensiva Il livello di sedazione desiderato si raggiunge attraverso tappe successive di titolazione del midazolam, seguite da infusione continua o boli intermittenti, a seconda delle esigenze cliniche, delle condizioni fisiche generali, dell’età e della somministrazione concomitante di altri farmaci (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose di carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg l’incremento deve essere ottenuto lentamente. Tali incrementi compresi tra 1 e 2,5 mg, devono essere iniettati in 20–30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti tra due incrementi successivi. La dose di carico deve essere ridotta o omessa in pazienti ipovolemici, con vasocostrizione o ipotermici. Qualora il midazolam sia somministrato con potenti analgesici, questi dovranno essere somministrati per primi in modo da potere titolare con sicurezza l’effetto sedativo del midazolam sulla base della massima sedazione indotta dall’analgesico. Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare tra 0,03 e 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, con vasocostrizione o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Durante una sedazione prolungata si può sviluppare tolleranza. In tal caso il dosaggio deve poter essere aumentato. Pazienti pediatrici di età superiore ai 6 mesi In pazienti pediatrici intubati e ventilati, si raccomanda di somministrare lentamente una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa per almeno 2–3 minuti, fino a raggiungere l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose di carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 mcg /kg/min). La velocità d’infusione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% di quella iniziale o delle successive velocità di infusione) come richiesto, oppure è possibile somministrare dosi supplementari endovenose di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico abituale deve essere titolata con piccoli incrementi, monitorando il paziente per l’instabilità emodinamica, ad es. ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi del midazolam sulla respirazione e richiedono un accurato monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Neonati e lattanti fino a 6 mesi d’età Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 mcg /kg/min) nei neonati di età gestazionale <32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 microgrammo/kg/min) nei neonati di età gestazionale >32 settimane, e lattanti fino a 6 mesi. Le dosi di carico endovenoso devono essere evitate nei prematuri, nei neonati e nei lattanti fino a 6 mesi; nelle prime ore può piuttosto essere praticata un’infusione più veloce per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere rivalutata accuratamente e frequentemente, soprattutto dopo le prime 24 ore, per somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di potenziale accumulo del farmaco. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Nei prematuri, nei neonati e nei pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 15 kg, non è raccomandato l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate vanno diluite a 1 mg/ml.

Avvertenze e precauzioni

Poiché la somministrazione endovenosa di midazolam può deprimere la contrattilità del miocardio e indurre apnea, il prodotto va somministrato esclusivamente ove siano disponibili le opportune misure di rianimazione appropriate per età e peso del paziente. Raramente si sono verificati gravi eventi avversi a carico del sistema cardiorespiratorio, tra i quali depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Il rischio di tali gravi eventi avversi è particolarmente elevato in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un’iniezione troppo rapida. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per tale motivo è essenziale effettuare la titolazione a piccoli incrementi fino a raggiungere l’effetto clinico desiderato, monitorando attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno. In caso di uso del midazolam per premedicazione, è obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio: • adulti di età superiore ai 60 anni; • pazienti debilitati o con malattie croniche, ad es.: – pazienti con insufficienza respiratoria cronica; – pazienti con insufficienza renale cronica, compromissione della funzionalità epatica o della funzionalità cardiaca; – pazienti pediatrici, in particolare se affetti da instabilità cardiovascolare. Questi pazienti ad elevato rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere continuamente monitorati, con particolare attenzione ai segni precoci di alterazione dei parametri delle funzioni vitali. Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcol o droghe. Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà miorilassante e/o depressiva sul Sistema Nervoso Centrale (SNC), si richiede particolare attenzione quando si somministra il midazolam a pazienti affetti da miastenia grave. Tolleranza È stata descritta una certa perdita di efficacia in corso di sedazione a lungo termine con midazolam in terapia intensiva. Dipendenza In caso di somministrazione di midazolam per la sedazione a lungo termine in terapia intensiva, si deve tenere conto della possibilità di sviluppo di dipendenza dal prodotto. Il rischio di dipendenza aumenta proporzionalmente in rapporto alla dose e alla durata del trattamento. Sintomi da sospensione Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare una dipendenza fisica. Una brusca interruzione del trattamento può pertanto essere accompagnata da sintomi da sospensione. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolori muscolari, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia da rimbalzo, cambi di umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da sospensione è maggiore dopo la brusca interruzione del trattamento, si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio. Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo è un effetto molto desiderato in situazioni come ad esempio prima e durante procedure chirurgiche e diagnostiche). La durata di tale condizione è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può creare problemi nei pazienti ambulatoriali, per i quali è prevista la dimissione dopo l’intervento. I pazienti che hanno ricevuto midazolam per via parenterale devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio soltanto se accompagnati. Reazioni paradosse Con midazolam si sono manifestate reazioni paradosse quali agitazione, movimenti involontari (tra cui convulsioni tonico–cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, collera, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Tali reazioni possono manifestarsi in caso di dosi elevate e/o se l’iniezione è troppo rapida. La più alta incidenza di tali reazioni è stata riscontrata nei bambini e negli anziani. Eliminazione ritardata del midazolam L’eliminazione del midazolam può risultare alterata in pazienti che hanno ricevuto composti in grado di inibire o indurre l’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere ritardata anche in pazienti con disfunzione epatica e bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Prematuri e neonati A causa di un maggiore rischio di apnea, si consiglia di adottare estrema cautela durante la sedazione di pazienti prematuri o ex–prematuri. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Si raccomanda di evitare l’iniezione rapida nella popolazione neonatale. I neonati hanno organi con funzionalità ridotta e/o immatura e sono inoltre suscettibili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam. Sono stati segnalati eventi avversi emodinamici in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; per tale motivo si deve evitare la rapida somministrazione per via endovenosa in questa popolazione di pazienti. Midazolam B. Braun 1 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione o soluzione rettale contiene 3,5 mg di sodio per millilitro. In caso di applicazione di maggiori quantità di soluzione (ad es. più di 6,4 ml corrispondenti a più di 1 mmol di sodio), se ne dovrà tenere conto nei pazienti che seguono una dieta a sodio controllato.

Interazioni

Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Gli inibitori (vedere paragrafo 4.4) e gli induttori del CYP3A4, ma anche altre principi attivi (vedere di seguito), possono portare a interazioni farmacologiche con il midazolam. Poiché il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazione parenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relative conseguenze cliniche dovrebbero essere limitate. Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici (itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementa marcatamente i livelli plasmatici di midazolam e prolungano la sua emivita, portando ad una maggiore alterazione dei test psico–sedativi. Le emivite sono aumentate approssimativamente da 3 a 8 ore. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non è aumentato o prolungato ad un grado clinicamente significativo dall’itraconazolo; non è pertanto richiesta la riduzione del dosaggio. La somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, ad es. durante il trattamento in terapia intensiva, può invece provocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressione respiratoria; ciò richiede un aggiustamento della dose. Verapamil e diltiazem Non sono disponibili studi di interazione in vivo con somministrazione endovenosa di midazolam e verapamil o diltiazem. Come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia comunque clinicamente in misura significativa se somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali del calcio, in particolare si verifica un raddoppio dell’emivita e del picco di livello plasmatico. Ciò determina una forte riduzione della performance nei test di coordinazione della funzione cognitiva, inducendo una profonda sedazione. Quando midazolam è somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio. Sebbene non ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a breve termine, si raccomanda particolare cautela in caso di somministrazioni endovenose di midazolam in associazione a verapamil o diltiazem. Antibiotici macrolidi: eritromicina e claritromicina: A seconda dello studio, la contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina aumenta significativamente di circa quattro volte l’AUC di midazolam e più del doppio l’emivita del midazolam. Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio. Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall’eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nella clearance plasmatica. Particolare cautela deve essere prestata in caso di somministrazione per via endovenosa del midazolam contemporaneamente a eritromicina o claritromicina. Non sono state segnalate interazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi. Cimetidina e ranitidina La contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/giorno) e midazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica di midazolam allo stato stazionario, con conseguente possibile ritardo del risveglio. Al contrario la contemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto. La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano che midazolam per via endovenosa può essere somministrato utilizzando le dosi abituali di cimetidina (400 mg/giorno) e ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio. Saquinavir La contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di 0,05 mg/kg di midazolam dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg t.i.d., three times in a day) a 12 volontari sani ha ridotto la clearance del midazolam del 56% e aumentato l’emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h. Solo gli effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro "effetti globali del farmaco") erano aumentati dal saquinavir. È pertanto possibile somministrare una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo in associazione con saquinavir. Durante un’infusione prolungata di midazolam, invece, deve essere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedere paragrafo 4.4). Altri inibitori delle proteasi ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir Non sono disponibili studi in vivo di interazione fra midazolam somministrato per via endovenosa ed altri inibitori delle proteasi. Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitori delle proteasi, ha la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l’infusione prolungata se somministrato in associazione con inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir. Depressivi del sistema nervoso centrale Altri principi attivi sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam. La classe farmacologica dei depressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (se utilizzati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antistaminici e principi attivi antiipertensivi che agiscono a livello centrale. Qualora il midazolam sia somministrato in associazione con altri principi attivi sedativi si deve tenere conto di una sedazione aggiuntiva. Si raccomanda inoltre di monitorare in particolare l’eventuale ulteriore aumento della depressione respiratoria in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine. L’alcool può aumentare in misura significativa l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool deve essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam. Erba di S. Giovanni L’uso prolungato di prodotti medicinali a base d’erbe contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) causa la riduzione della concentrazione plasmatica di midazolam per induzione selettiva del CYP3A4. Ciò può ridurre l’efficacia terapeutica del midazolam. Dopo la somministrazione per via endovenosa tale effetto risulta considerevolmente meno pronunciato rispetto alla somministrazione per via orale del midazolam. Altre interazioni La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l’anestesia generale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, definita secondo le seguenti convenzioni: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. A seguito di iniezione di midazolam sono stati osservati (molto raramente) i seguenti effetti indesiderati: Disturbi del sistema immunitario Reazioni generali di ipersensibilità: reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo, shock anafilattico. Disturbi psichiatrici Confusione, euforia, allucinazioni. Sono state osservate reazioni paradosse quali agitazione, iperattività, ostilità, collera, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni, in particolare tra i bambini e gli anziani. Patologie del sistema nervoso Sonnolenza e prolungamento dell’effetto sedativo, riduzione dell’attenzione, affaticamento, mal di testa, vertigini, atassia, sedazione post–operatoria e amnesia anterograda, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia anterograda può persistere anche al termine della procedura e sono stati osservati casi isolati di amnesia prolungata. Le convulsioni sono state segnalate con maggiore frequenza nei prematuri e nei neonati. L’uso di midazolam, anche a dosaggio terapeutico, può causare sviluppo di dipendenza fisica dopo somministrazione endovenosa prolungata; la brusca interruzione del farmaco può essere accompagnata da sintomi da sospensione, tra cui convulsioni da sospensione. Sono state segnalate reazioni paradosse, quali movimenti involontari (tra cui convulsioni tonico–cloniche e tremore muscolare), in particolare tra i bambini e gli anziani. Patologie cardiache Gravi reazioni avverse cardiache: arresto cardiaco, modifiche della frequenza cardiaca. Patologie vascolari Ipotensione, effetti vasodilatatori. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Gravi reazioni avverse respiratorie: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasma. Il rischio di eventi cardiaci, vascolari e respiratori che mettono in pericolo la vita è particolarmente elevato in pazienti di età superiore a 60 anni e con pre–esistente insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco, soprattutto in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un’iniezione troppo rapida (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, singhiozzo, costipazione, secchezza delle fauci. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash cutaneo, reazione orticaria, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Eritema o dolore nel sito d’iniezione, tromboflebite, trombosi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

I dati disponibili sul midazolam sono insufficienti per determinarne la sicurezza durante la gravidanza. Gli studi nell’animale non indicano alcun effetto teratogeno, ma è stata osservata fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza. La somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o per l’induzione dell’anestesia in caso di parto cesareo ha prodotto reazioni avverse a carico della madre e del feto (rischio di inalazione nella madre, irregolarità del battito cardiaco fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, i figli di madri che hanno ricevuto a lungo benzodiazepine nelle ultime fasi della gravidanza possono avere sviluppato una dipendenza fisica e sussiste il rischio che sviluppino sintomi da sospensione nel periodo postnatale. Di conseguenza il midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. È preferibile evitarne l’impiego in caso di parto cesareo. Si deve tenere conto del rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico in prossimità del parto. Il midazolam passa nel latte materno in scarsa quantità. È necessario raccomandare alle donne che allattano di interrompere l’allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25° C. Tenere i contenitori nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.