ATC: N05CD08 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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Classe 1: C | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETTABILE |
Presenza Lattosio:
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Midazolam Bioindustria L.I.M. è un farmaco ipno–inducente a breve durata d’azione indicato in: Adulti • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia – Induzione dell’anestesia – Come componente sedativo nell’anestesia combinata.• SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Bambini • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia. • SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per via endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene alterata solo la clearance sistemica. In seguito all’inibizione del CYP3A4, il risultato sull’effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Dopo una singola dose endovenosa di midazolam, l’impatto sull’effetto clinico massimale dovuto all’inibizione del CYP3A4, sarà minore, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l’uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l’induzione, bisogna considerare che il processo d’induzione richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo ed altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno evidente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell’emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate ed aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l’emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l’esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale midazolam fiale. Antibiotici macrolidi • L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1,5–1,8 volte. • Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l’emivita terminale di 1,5–2 volte. Ulteriori informazioni acquisite dalla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell’HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante di lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L’emivita terminale del midazolam è cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%. Altri farmaci/erbe medicinali • L’atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell’emivita terminale di 1,6 volte. • L’aprepitant ha aumentato in modo dose–dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitant, inotre, ha aumentato l’area sotto la curva di Midazolam e.v. di 1,47 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è diminuita del 50–60% circa. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori. • Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l’aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α–idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l’effetto di induzione sul CYP3A4. Erbe medicinali • L’erba di San Giovanni ha ridotto del 20–40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell’emivita terminale del 15–17% circa. L’effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci (DDI, Drug–Drug Interactions) di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi ad azione centrale. L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere sezione 4.4). Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 1 ml di soluzione, contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 3 ml, contiene: Principio attivo: 15 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 16,8 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione per iniettabile. Ogni fiala da 10 ml contiene: Principio attivo: 50 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 56 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 5 ml contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) Eccipienti: sodio cloruro 8 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
Controindicazioni
Somministrazione di midazolam in pazienti con conosciuta ipersensibilità alle benzodiazepine o agli eccipienti del prodotto. Somministrazione di midazolam per sedazione cosciente in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.
Posologia
DOSAGGIO STANDARD Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.
Indicazioni | Adulti < 60 anni | Adulti ≥ 60 anni / debilitati o con malattie croniche | Bambini |
Sedazione cosciente | e.v. | e.v. | e.v. in pazienti di età compresa fra 6 mesi e 5 anni |
Dose iniziale: 2–2,5 mg | Dose iniziale: 0,5–1 mg | Dose iniziale: 0,05–0,1 mg/kg | |
Dosi aggiuntive: 1 mg | Dosi aggiuntive: 0,5–1 mg | Dose totale: <6 mg | |
Dose totale: 3,5–7,5 mg | Dose totale: <3,5 mg | e.v. in pazienti di età compresa fra 6 e 12 anni | |
Dose iniziale: 0,025–0,05 mg/kg | |||
Dose totale: <10 mg | |||
rettale > 6 mesi | |||
0,3–0,5 mg/kg | |||
i.m. 1–15 anni | |||
0,05–0,15 mg/kg | |||
Premedicazione in Anestesia | e.v. | e.v. | rettale > 6 mesi |
1–2 mg ripetuti | Dose iniziale: 0,5 mg, da incrementare lentamente secondo necessità | 0,3–0,5 mg/kg | |
i.m. | i.m. | i.m. 1–15 anni | |
0,07–0,1 mg/kg | 0,025–0,05 mg/kg | 0,08–0,2 mg/kg | |
Induzione dell’anestesia | e.v. | e.v. | |
0,15–0,2 mg/kg (0,3–0,35 senza premedicazione) | 0,05–0,15 mg/kg (0,15–0,3 senza premedicazione) | ||
Componente sedativo in anestesia combinata | e.v. | e.v. | |
Dosi intermittenti di 0,03–0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03–0,1 mg/kg/h | Dosi inferiori a quelle consigliate per adulti < 60 anni | ||
Sedazione in terapia intensiva | e.v. | e.v. in neonati < 32 settimane di età gestazionale | |
Dose di carico: 0,03–0,3 mg/kg con incrementi di 1–2,5 mg | 0,03 mg/kg/h | ||
Dose di mantenimento: 0,03–0,2 mg/kg/h | e.v. in neonati > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi | ||
0,06 mg/kg/h | |||
e.v. in pazienti di età > 6 mesi | |||
Dose di carico: 0,05–0,2 mg/kg | |||
Dose di mantenimento: 0,06–0,12 mg/kg/h |
Avvertenze e precauzioni
Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente ben attrezzato per il monitoraggio e il sostegno alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale che abbia ricevuto uno specifico addestramento al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, compresa la riaminazione respiratoria e cardiaca Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi (vedere sezione 4.8). È necessario procedere con particolare cautela nell’indicazione della sedazione cosciente in pazienti con compromissione della funzione respiratoria. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione, pertanto sono essenziali piccoli incrementi del dosaggio per ottenere l’effetto clinico ed il controllo accurato della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Quando il midazolam viene somministrato per la premedicazione, è obbligatorio un adeguato controllo del paziente dopo la somministrazione poiché la sensibilità individuale varia e possono verificarsi sintomi da sovradosaggio. Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio: – adulti con età superiore ai 60 anni – pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali: – pazienti con insufficienza respiratoria cronica – pazienti con insufficienza renale cronica, funzione epatica compromessa o con ridotta funzione cardiaca – pazienti pediatrici specialmente in quelli con instabilità cardiovascolare. Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere sezione 4.2) e devono essere continuamente monitorati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali. Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o farmaci. Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà depressiva sul SNC e/o miorilassante, è necessario prestare particolare attenzione quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave. Tolleranza Una certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nella sedazione a lungo termine in terapia intensiva. Dipendenza Quando il midazolam è somministrato in terapia intensiva nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento, ed è anche più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze psicoattive (vedere sezione 4.8). Sintomi d’astinenza Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansietà, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di diminuire il dosaggio gradualmente. Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo è un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Una prolungata amnesia può presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se accompagnati. Reazioni paradosso Dopo somministrazione di midazolam sono state segnalate reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più alta incidenza di simili reazioni è stata segnalata nei bambini e negli anziani. Alterazione dell’eliminazione del midazolam L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono composti inibenti o inducenti il CYP3A4 per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere sezione 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gettata cardiaca e nei neonati (vedere sezione 5.2). Bambini prematuri e neonati Estrema cautela è richiesta nella sedazione di bambini prematuri ed ex prematuri non sottoposti a intubazione, a causa di un aumentato rischio di apnea. E’ richiesto un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. L’iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale. I neonati hanno funzionalità organica ridotta o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti del midazolam sulla respirazione. Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata. Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi: In questa popolazione il midazolam è indicato per la sedazione solo in unità di terapia intensiva. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione per cui è essenziale effettuare incrementi della dose di lieve entità per ottenere l’effetto clinico e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno (vedere anche il paragrafo "Bambini prematuri", qui sopra). Uso concomitante di alcool/agenti che deprimono il SNC: Si deve evitare l’uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente, l’induzione di una sedazione grave o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere sezione 4.5). Storia clinica di abuso di alcool o di farmaci: Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o farmaci si deve evitare l’uso del midazolam, come di altre benzodiazepine. Criteri per la dimissione Dopo l’assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall’ospedale o dall’ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest’ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa dopo la dimissione. Le fiale da 1 ml, da 3 ml e da 5 ml di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè sono praticamente "senza sodio", mentre la fiala da 10 ml contiene 1,4 mmol (32 mg) di sodio. Di ciò deve essere tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per via endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene alterata solo la clearance sistemica. In seguito all’inibizione del CYP3A4, il risultato sull’effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Dopo una singola dose endovenosa di midazolam, l’impatto sull’effetto clinico massimale dovuto all’inibizione del CYP3A4, sarà minore, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l’uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l’induzione, bisogna considerare che il processo d’induzione richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo ed altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno evidente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell’emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate ed aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l’emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l’esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale midazolam fiale. Antibiotici macrolidi • L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1,5–1,8 volte. • Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l’emivita terminale di 1,5–2 volte. Ulteriori informazioni acquisite dalla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell’HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante di lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L’emivita terminale del midazolam è cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%. Altri farmaci/erbe medicinali • L’atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell’emivita terminale di 1,6 volte. • L’aprepitant ha aumentato in modo dose–dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitant, inotre, ha aumentato l’area sotto la curva di Midazolam e.v. di 1,47 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è diminuita del 50–60% circa. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori. • Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l’aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α–idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l’effetto di induzione sul CYP3A4. Erbe medicinali • L’erba di San Giovanni ha ridotto del 20–40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell’emivita terminale del 15–17% circa. L’effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci (DDI, Drug–Drug Interactions) di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi ad azione centrale. L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere sezione 4.4). Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.
Effetti indesiderati
Per midazolam somministrato per via iniettiva, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (con frequenza non nota, in quanto non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Disturbi del sistema immunitario | |
frequenza non nota | Reazioni generalizzate di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo), angioedema, shock anafilattico. |
Disturbi psichiatrici | |
frequenza non nota | Stato confusionale, euforia, allucinazioni, agitazione*, ostilità*, reazioni colleriche*, aggressività*, eccitazione* |
Dipendenza fisica e sindrome da astinenza Abuso | |
Patologie del sistema nervoso | |
frequenza non nota | Movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari) *, iperattività* |
Sedazione (prolungata e postoperatoria), riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, vertigini, atassia, sedazione, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. | |
Sono stati riportati episodi convulsivi nei bambini prematuri e nei neonati | |
Convulsioni da sindrome d’astinenza | |
Patologie cardiache | |
frequenza non nota | Arresto cardiaco, bradicardia. |
Patologie vascolari | |
frequenza non nota | Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebiti, trombosi |
Patologie respiratorie | |
frequenza non nota | Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo. |
Patologie gastrointestinali | |
frequenza non nota | Nausea, vomito, stipsi, secchezza del cavo orale. |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
frequenza non nota | Eruzione cutanea, orticaria, prurito. |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: | |
frequenza non nota | Affaticamento, eritema e dolore alla sede d’iniezione. |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: | |
frequenza non nota | cadute e fratture*** |
Circostanze sociali | |
frequenza non nota | Aggressione* |
Gravidanza e allattamento
I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego in gravidanza. Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicità. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza. La somministrazione di midazolam ad alte dosi nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre e per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, suzione debole, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato). Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza, possono aver sviluppato dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale. Conseguentemente midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario, ed è preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo. Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza. Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.
Conservazione
Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.