ATC: N05CD08 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETTABILE |
Presenza Lattosio:
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Midazolam é un principio attivo a breve azione sedativa indicato: In adulti : • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia- Induzione dell’anestesia - Come componente sedativo nell’ anestesia combinata • SEDAZIONE IN UNITÃ_ DI CURA INTENSIVA In bambini : • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia• SEDAZIONE IN UNITÃ_ DI CURA INTENSIVA
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni Farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 hanno il potenziale di aumentare e diminuire rispettivamente le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti di midazolam, richiedendo perciò aggiustamenti della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per via orale se confrontate con midazolam per via endovenosa, soprattutto perchè il CYP3A4 é presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Questo perché per via orale sia la clearance sistemica che la disponibilità saranno alterate mentre per via parenterale diventa effettivo soltanto il cambiamento nella clearance sistemica. Dopo una dose singola di midazolam per via endovenosa, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà minore mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Ad ogni modo, dopo il dosaggio prolungato di midazolam, sia l’intensità che la durata dell’effetto saranno aumentati in presenza dell’inibizione di CYP3A4. Non ci sono studi disponibili sulla modulazione di CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo somministrazione per via rettale ed intramuscolare. Ci si aspetta che queste interazioni siano meno pronunciate per via rettale che per via orale poiché il tratto gastrointestinale viene by-passato mentre dopo la somministrazione per via intramuscolare gli effetti della modulazione del CYP3A4 sostanzialmente non dovrebbero differire da quelli visti con la somministrazione di midazolam per via endovenosa.è perciò raccomandato di monitorare attentamente gli effetti clinici ed i segni vitali durante l’utilizzo di midazolam, prendendo in considerazione che questi possono essere più forti e durare più a lungo dopo co-somministrazione con un inibitore di CYP3A4, sia che sia somministrato solo una volta. In particolare, la somministrazione di alti dosaggi o di infusioni a lungo termine di midazolam in pazienti che ricevono forti inibitori di CYP3A4, ad es. durante terapia intensiva, possono risultare in effetti ipnotici di lunga durata, ritardata guarigione e depressione respiratoria, per cui saranno necessari aggiustamenti del dosaggio. Rispetto all’induzione, bisogna considerare che il processo di induzione necessita di diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e di altrettanti giorni per scomparire. Contrariamente ad un trattamento di diversi giorni con un induttore, ci si aspetta che un trattamento a breve termine possa risultare in DDI meno apparente con midazolam. Ad ogni modo, per forti induttori non può essere esclusa un’induzione rilevante anche dopo trattamento a breve termine. Non é noto che midazolam possa modificare la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A Antifungini Azolici • Il Ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di 5 volte mentre l’emivita terminale é aumentata di circa 3 volte. Se il midazolam per via parenterale è co-somministrato con il ketoconazolo un forte inibitore del CYP3A, questo deve essere fatto in una unità di cura intensiva (UCI) o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere presi in considerazione un dosaggio ad intervalli ed un aggiustamento del dosaggio, specialmente se viene somministrato più di una singola dose di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione può essere applicata anche per altri antifungini azolici (vedere in seguito), poiché, sebbene minori, sono stati riportati aumentati effetti sedativi di midazolam per via endovenosa.• Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione del midazolam per via endovenosa di 3 volte mentre la sua emivita di eliminazione é aumentata di circa 3 volte. • Il fluconazolo e l’itraconazolo hanno entrambi aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam per via endovenosa di 2 - 3 volte associato con un aumento nell’emivita terminale di 2.4 volte per itraconazole e 1.5 volte per il fluconazolo, rispettivamente. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Si dovrebbe tenere conto che se midazolam viene somministrato oralmente, la sua esposizione sarà drasticamente più alta che i sopra menzionati, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo. Le fiale di midazolam non sono indicate per la somministrazione per via orale. Antibiotici macrolidi • L’eritromicina é risultata in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1.6-2 volte associato con un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1.5-1.8 volte. • La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam fino a 2.5 volte con un incremento nell’emivita terminale di 1.5-2 volte. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Roxitromicina: Sebbene non sia disponibile alcuna informazione su roxitromicina con midazolam per via endovenosa, l’effetto blando della compressa di midazolam per via orale sull’emivita terminale, aumentando del 30%, indica che gli effetti di roxitromicina su midazolam per via endovenosa possono essere minori. Inibitori della Proteasi dell’HIV Saquinavir ed altri inibitori della proteasi dell’HIV: La co-somministrazione di inibitori dellaproteasi può causare un grande aumento nella concentrazione del midazolam. Durante la co-somministrazione con ritonavir-booster lopinavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5.4 volte, associato ad un simile aumento nell’emivita terminale. Se il midazolam per via parenterale viene co-somministrato con inibitori della proteasi dell’HIV, la regolazione del trattamento deve seguire la descrizione nella sezione sopra per antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale Sulla base dei dati per altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando il midazolam è somministrato oralmente. Di conseguenza gli inibitori della proteasi non devono essere co-somministrati con midazolam somministrato per via orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: Una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e l’emivita terminale é stata prolungata del 43%. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Verapamil / diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3 e 4 volte rispettivamente. L’emivita terminale del midazolam é aumentata del 41% e del 49% rispettivamente. Medicinali vari/Erbe • Atorvastatina ha mostrato un aumento di 1.4 volte nelle concentrazioni plasmatiche del midazolam per via endovenosa in confronto ad un gruppo di controllo. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 4.6 volte con un aumento della sua emivita terminale di 1.6 volte. • Aprepitant ha aumentato in maniera dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3.3 volte dopo 80 mg/giorno associato con un aumento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Farmaci che inducono CYP3A • Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 60% dopo 7 giorni di rifampicina 600 mg o.d. L’emivita terminale é diminuita del 50-60% circa. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale del 96% in soggetti sani e i suoi effetti psicomotori erano quasi del tutto persi. • Carbamazepina / fenitoina: Ripetuti dosaggi di carbamazepina o fenitoina sono risultati in una diminuzione nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale fino al 90% e una riduzione dell’emivita terminale del 60%. • Efavirenz: L’aumento di 5 volte nel rapporto del metabolita α-idrossi-midazolam generato dal CYP3A4 a midazolam conferma il suo effetto CYP3A4-induttivo. Erbe ed alimenti • L’iperico (o erba di san Giovanni) ha diminuito le concentrazioni di midazolam di circa il 20-40% associato ad una diminuzione dell’emivita terminale di circa il 15 - 17%. A seconda dello specifico estratto dell’iperico (o erba di san Giovanni), l’effetto CYP3A4-induttivo può variare. Interazioni farmacodinamiche Farmaco-Farmaco (DDI) La co-somministrazione di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e deprimenti del sistema nervoso centrale, incluso alcool, può probabilmente risultare in aumentata sedazione e depressione respiratoria. Esempi includono derivati oppiacei (usati come analgesici, bechici o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, chetamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 non recenti e farmaci antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L’alcool può aumentare marcatamente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcolici deve essere assolutamente evitata durante la somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam diminuisce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici per inalazione.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 5 mg di midazolam (come midazolam cloridrato)
Presentazione | 1 ml | 3 ml | 10 ml |
Quantità di Midazolam | 5 mg | 15 mg | 50 mg |
Controindicazioni
Ipersensibilità al midazolam, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sedazione cosciente in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.
Posologia
DOSAGGIO STANDARD Midazolam é un potente agente sedativo che richiede somministrazione lenta e titolazione. La titolazione é fortemente raccomandata per ottenere il livello di sedazione desiderato in modo sicuro secondo il fabbisogno clinico, lo stato fisico, l’età e le terapie concomitanti. In adulti sopra i 60 anni d’età, in pazienti debilitati o malati cronici e in pazienti pediatrici, il dosaggio deve essere determinato con attenzione e devono essere presi in considerazione i fattori di rischio correlati ad ogni paziente. I dosaggi standard sono indicati nella tabella sottostante. Ulteriori dettagli sono forniti nel testo sotto la tabella.
Indicazione | Adulti < 60 anni | Adulti ≥ 60 anni / debilitati o malati cronici | Bambini |
Sedazione cosciente | per via endovenosa | per via endovenosa | per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 6 mesi-5 anni |
Dosaggio iniziale: 2 - 2,5 mg | Dosaggio iniziale: 0,5-1 mg | Dosaggio iniziale: 0,05-0,1 mg/kg | |
Dosaggi titolati: 1 mg | Dosaggi titolati: 0,5-1 mg | ||
Dosaggio totale: 3,5-7,5 mg | Dosaggio totale: <3,5 mg | Dosaggio totale: < 6 mg | |
per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 6-12 anni | |||
Dosaggio iniziale: 0,025-0,05 mg/kg | |||
Dosaggio totale: <10 mg | |||
per via rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg | |||
per via intramuscolare 1-15 anni 0,05-0,15 mg/kg | |||
Anestesia premedicazione | per via endovenosa | per via endovenosa | per via rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg |
1-2 mg ripetuta | Dosaggio iniziale: 0,5mg Titolazione lenta secondo necessità | per via intramuscolare 1-15 anni 0,08-0,2 mg/kg | |
per via intramuscolare 0,07-0,1 mg/kg | per via intramuscolare 0,025-0,05 mg/kg | ||
Induzione dell’ anestesia | per via endovenosa | per via endovenosa | |
0,15-0,2 mg/kg | 0,05-0,15 mg/kg | ||
(0,3-0,35 senza premedicazione) | (0,15-0,3 senza premedicazione) | ||
Componente sedativo in anestesia combinata | per via endovenosa | per via endovenosa | |
Dosaggi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/ora | dosaggi più bassi di quelli raccomandati per adulti di età <60 anni | ||
Sedazione in UCI | per via endovenosa | per via endovenosa in neonati prematuri <32 settimane età gestazionale | |
Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg ad incrementi di 1-2,5 mg | 0,03 mg/kg/ora | ||
Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/ora | per via endovenosa in neonati > 32 settimane e bambini fino ai 6 mesi | ||
0,06 mg/kg/ora | |||
per via endovenosa in pazienti > 6 mesi di età | |||
Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg | |||
Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/ora |
Avvertenze e precauzioni
Il midazolam deve essere somministrato soltanto da specialisti in luogo completamente attrezzato per il monitoraggio ed il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone specificamente addestrate nel riconoscimento e nella gestione di eventi avversi attesi compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Sono state riportate reazioni avverse gravi di tipo cardiorespiratorio.Queste hanno incluso depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco.Tali effetti pericolosi per la vita si verificano più facilmente quando l’iniezione viene somministrata troppo rapidamente o quando viene somministrato un alto dosaggio (vedere paragrafo 4.8). Particolare cautela è necessaria per l’indicazione di sedazione cosciente in pazienti con funzione respiratoria compromessa. Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione delle vie respiratorie e all’ipoventilazione, per cui sono essenziali una titolazione a piccoli incrementi per raggiungere l’effetto clinico ed un attento monitoraggio della velocità respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Quando midazolam viene utilizzato per la premedicazione, é obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione in quanto la sensibilità interindividuale varia e possono verificarsi sintomi di sovradosaggio. Deve essere usata speciale cautela nel somministrare il midazolam a pazienti ad alto rischio: - Adulti sopra i 60 anni d’età - pazienti malati cronici o debilitati - pazienti con insufficienza respiratoria cronica - pazienti con insufficienza renale cronica, funzionalità epatica ridotta o funzione cardiaca ridotta - pazienti pediatrici, specialmente quelli con instabilità cardiovascolare. Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere continuamente monitorati per i primi segni di alterazione delle funzioni vitali. Come con ogni sostanza con proprietà deprimenti sul sistema nervoso centrale e/o muscolo-rilassanti, deve essere usata particolare cautela nel somministrare midazolam a pazienti con miastenia grave. Tolleranza Perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam é stato somministrato nella sedazione a lungo termine in unità di cura intensiva (UCI). Dipendenza Quando midazolam è utilizzato nella sedazione a lungo termine in UCI, deve essere tenuta in considerazione la possibilità che possa svilupparsi dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; é inoltre maggiore in pazienti con anamnesi di abuso di alcool e/o prodotti medicinali (vedere paragrafo 4.8). Sintomi da astinenza Durante il trattamento prolungato con midazolam in UCI può svilupparsi dipendenza fisica. Di conseguenza, la brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi da astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolori muscolari, ansietà, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da astinenza é maggiore dopo la brusca sospensione del trattamento, si raccomanda di diminuire i dosaggi gradualmente. Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo effetto é alquanto desiderabile in situazioni quali: prima e durante le procedure chirurgiche e diagnostiche), la cui durata é direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia prolungata può presentare dei problemi in pazienti ambulatoriali, la cui dimissione é prevista dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se in presenza di un accompagnatore.Reazioni paradosse In seguito al trattamento con midazolam sono state riportate reazioni paradosso come agitazione, movimenti involontari (incluse convulsioni toniche/cloniche e tremolio muscolare), iperattività, ostilità, reazione rabbiosa, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni si possono verificare con alte dosi e/o quando l’iniezione è somministrata rapidamente. L’incidenza più alta di tali reazioni é stata riportata in bambini e anziani.Eliminazione alterata di midazolam L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono composti che inibiscono o inducono il CYP3A4 e potrebbe essere necessario aggiustare di conseguenza la dose di midazolam (vedere paragrafo 4.5). L’eliminazione del midazolam può inoltre essere ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Neonati prematuri e neonati A causa di un aumentato rischio di apnea, é consigliabile estrema cautela nella sedazione di pazienti prematuri e pazienti ex- prematuri non intubati. è necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Nella popolazione neonatale deve essere evitata l’iniezione rapida. I neonati hanno la funzione degli organi ridotta e/o immatura e sono inoltre vulnerabili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam. Sono stati riportati episodi emodinamici avversi nei pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; in questa popolazione la somministrazione rapida per via endovenosa deve essere evitata. Pazienti pediatrici con meno di 6 mesi: In questa popolazione, il midazolam é indicato soltanto per la sedazione in UCI. Pazienti pediatrici con meno di 6 mesi di età sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione delle vie respiratorie e all’ipoventilazione, per cui sono essenziali una titolazione a piccoli incrementi fino al raggiungimento dell’effetto clinico ed un attento monitoraggio della velocità respiratoria e della saturazione d’ossigeno (vedere anche la sezione sopra "Infanti prematuri"). Uso concomitante di alcool/deprimenti del sistema nervoso centrale: L’uso concomitante di midazolam con alcool o/e deprimenti del sistema nervoso centrale deve essere evitato. Tale uso concomitante ha il potenziale di aumentare gli effetti clinici di midazolam, tra cui eventualmente una grave sedazione o una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5). Anamnesi di abuso di alcool o di prodotti medicinali: Il midazolam come altre benzodiazepine deve essere evitato in pazienti con anamnesi di abuso di alcool o di droghe. Criteri del per la dimissione Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo dietro raccomandazione del medico curante e in presenza di un accompagnatore. Dopo le dimissioni, è raccomandabile che il paziente sia accompagnato da qualcuno per far ritorno a casa. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente "senza sodio".
Interazioni
Interazioni Farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 hanno il potenziale di aumentare e diminuire rispettivamente le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti di midazolam, richiedendo perciò aggiustamenti della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per via orale se confrontate con midazolam per via endovenosa, soprattutto perchè il CYP3A4 é presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Questo perché per via orale sia la clearance sistemica che la disponibilità saranno alterate mentre per via parenterale diventa effettivo soltanto il cambiamento nella clearance sistemica. Dopo una dose singola di midazolam per via endovenosa, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà minore mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Ad ogni modo, dopo il dosaggio prolungato di midazolam, sia l’intensità che la durata dell’effetto saranno aumentati in presenza dell’inibizione di CYP3A4. Non ci sono studi disponibili sulla modulazione di CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo somministrazione per via rettale ed intramuscolare. Ci si aspetta che queste interazioni siano meno pronunciate per via rettale che per via orale poiché il tratto gastrointestinale viene by-passato mentre dopo la somministrazione per via intramuscolare gli effetti della modulazione del CYP3A4 sostanzialmente non dovrebbero differire da quelli visti con la somministrazione di midazolam per via endovenosa.è perciò raccomandato di monitorare attentamente gli effetti clinici ed i segni vitali durante l’utilizzo di midazolam, prendendo in considerazione che questi possono essere più forti e durare più a lungo dopo co-somministrazione con un inibitore di CYP3A4, sia che sia somministrato solo una volta. In particolare, la somministrazione di alti dosaggi o di infusioni a lungo termine di midazolam in pazienti che ricevono forti inibitori di CYP3A4, ad es. durante terapia intensiva, possono risultare in effetti ipnotici di lunga durata, ritardata guarigione e depressione respiratoria, per cui saranno necessari aggiustamenti del dosaggio. Rispetto all’induzione, bisogna considerare che il processo di induzione necessita di diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e di altrettanti giorni per scomparire. Contrariamente ad un trattamento di diversi giorni con un induttore, ci si aspetta che un trattamento a breve termine possa risultare in DDI meno apparente con midazolam. Ad ogni modo, per forti induttori non può essere esclusa un’induzione rilevante anche dopo trattamento a breve termine. Non é noto che midazolam possa modificare la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A Antifungini Azolici • Il Ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di 5 volte mentre l’emivita terminale é aumentata di circa 3 volte. Se il midazolam per via parenterale è co-somministrato con il ketoconazolo un forte inibitore del CYP3A, questo deve essere fatto in una unità di cura intensiva (UCI) o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere presi in considerazione un dosaggio ad intervalli ed un aggiustamento del dosaggio, specialmente se viene somministrato più di una singola dose di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione può essere applicata anche per altri antifungini azolici (vedere in seguito), poiché, sebbene minori, sono stati riportati aumentati effetti sedativi di midazolam per via endovenosa.• Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione del midazolam per via endovenosa di 3 volte mentre la sua emivita di eliminazione é aumentata di circa 3 volte. • Il fluconazolo e l’itraconazolo hanno entrambi aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam per via endovenosa di 2 - 3 volte associato con un aumento nell’emivita terminale di 2.4 volte per itraconazole e 1.5 volte per il fluconazolo, rispettivamente. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Si dovrebbe tenere conto che se midazolam viene somministrato oralmente, la sua esposizione sarà drasticamente più alta che i sopra menzionati, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo. Le fiale di midazolam non sono indicate per la somministrazione per via orale. Antibiotici macrolidi • L’eritromicina é risultata in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1.6-2 volte associato con un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1.5-1.8 volte. • La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam fino a 2.5 volte con un incremento nell’emivita terminale di 1.5-2 volte. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Roxitromicina: Sebbene non sia disponibile alcuna informazione su roxitromicina con midazolam per via endovenosa, l’effetto blando della compressa di midazolam per via orale sull’emivita terminale, aumentando del 30%, indica che gli effetti di roxitromicina su midazolam per via endovenosa possono essere minori. Inibitori della Proteasi dell’HIV Saquinavir ed altri inibitori della proteasi dell’HIV: La co-somministrazione di inibitori dellaproteasi può causare un grande aumento nella concentrazione del midazolam. Durante la co-somministrazione con ritonavir-booster lopinavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5.4 volte, associato ad un simile aumento nell’emivita terminale. Se il midazolam per via parenterale viene co-somministrato con inibitori della proteasi dell’HIV, la regolazione del trattamento deve seguire la descrizione nella sezione sopra per antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale Sulla base dei dati per altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando il midazolam è somministrato oralmente. Di conseguenza gli inibitori della proteasi non devono essere co-somministrati con midazolam somministrato per via orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: Una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e l’emivita terminale é stata prolungata del 43%. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Verapamil / diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3 e 4 volte rispettivamente. L’emivita terminale del midazolam é aumentata del 41% e del 49% rispettivamente. Medicinali vari/Erbe • Atorvastatina ha mostrato un aumento di 1.4 volte nelle concentrazioni plasmatiche del midazolam per via endovenosa in confronto ad un gruppo di controllo. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 4.6 volte con un aumento della sua emivita terminale di 1.6 volte. • Aprepitant ha aumentato in maniera dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3.3 volte dopo 80 mg/giorno associato con un aumento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Farmaci che inducono CYP3A • Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 60% dopo 7 giorni di rifampicina 600 mg o.d. L’emivita terminale é diminuita del 50-60% circa. Informazioni aggiuntive da midazolam per via orale • Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale del 96% in soggetti sani e i suoi effetti psicomotori erano quasi del tutto persi. • Carbamazepina / fenitoina: Ripetuti dosaggi di carbamazepina o fenitoina sono risultati in una diminuzione nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale fino al 90% e una riduzione dell’emivita terminale del 60%. • Efavirenz: L’aumento di 5 volte nel rapporto del metabolita α-idrossi-midazolam generato dal CYP3A4 a midazolam conferma il suo effetto CYP3A4-induttivo. Erbe ed alimenti • L’iperico (o erba di san Giovanni) ha diminuito le concentrazioni di midazolam di circa il 20-40% associato ad una diminuzione dell’emivita terminale di circa il 15 - 17%. A seconda dello specifico estratto dell’iperico (o erba di san Giovanni), l’effetto CYP3A4-induttivo può variare. Interazioni farmacodinamiche Farmaco-Farmaco (DDI) La co-somministrazione di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e deprimenti del sistema nervoso centrale, incluso alcool, può probabilmente risultare in aumentata sedazione e depressione respiratoria. Esempi includono derivati oppiacei (usati come analgesici, bechici o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, chetamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 non recenti e farmaci antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L’alcool può aumentare marcatamente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcolici deve essere assolutamente evitata durante la somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam diminuisce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici per inalazione.
Effetti indesiderati
Per midazolam somministrato per iniezione, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (con frequenza non nota, in quanto non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune: ≥1/10; Comune da ≥1/100 a <1/10; Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario | |
Frequenza non nota | Ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico |
Disturbi psichiatrici | |
Frequenza non nota | Stato confusionale, euforia, allucinazioni |
Agitazione*, ostilità*, rabbia*, aggressività*, eccitazione* | |
Dipendenza fisica e sindrome da astinenza | |
Abuso | |
Patologie del sistema nervoso | |
Frequenza non nota | Movimenti involontari (compresi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari)*, iperattività * |
Sedazione (prolungata e post-operatoria), riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata | |
Sono state segnalate convulsioni nei neonati e nei neonati prematuri | |
Convulsioni da sospensione del farmaco | |
Patologie cardiache | |
Frequenza non nota | Arresto cardiaco, bradicardia |
Patologie vascolari | |
Frequenza non nota | Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi |
Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche | |
Frequenza non nota | Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo |
Patologie gastrointestinali | |
Frequenza non nota | Nausea, vomito, costipazione, bocca secca |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Frequenza non nota | Eruzione cutanea, orticaria, prurito |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Frequenza non nota | Affatticamento, eritema nella sede di iniezione, dolore nelal sede di iniezione |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
Frequenza non nota | Cadute, fratture*** |
Circostanze Sociali | |
Frequenza non nota | Aggressività* |
* Queste reazioni paradosse al farmaco sono state riportate in particolare nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4). | |
**L’amnesia anterograda può residuare al termine della procedura e in pochi casi è stata riportata una amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4). | |
***Sono state segnalate cadute e fratture negli utilizzatori di benzodiazepine. Il rischio di cadute e di fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani. |
Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sufficienti sul midazolam per valutare la sua sicurezza durante la gravidanza. Gli studi animali non hanno indicato un effetto teratogeno, ma ne é stata osservata la fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte durante i primi due trimestri della gestazione. è stato riportato che la somministrazione di alte dosi di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o quando utilizzato come agente induttore dell’anestesia per il parto cesareo ha prodotto effetti avversi sulla madre o sul feto (rischio di inalazione per la madre, irregolarità nel battito cardiaco del feto, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, infanti nati da madri che hanno ricevuto cronicamente benzodiazepine durante l’ultimo stadio della maternità possono aver sviluppato dipendenza fisica e possono essere a rischio di sviluppare sintomi di astinenza nel periodo postnatale. Di conseguenza, midazolam può essere usato durante la gravidanza se chiaramente necessario ma é preferibile evitarne l’uso per il parto cesareo. Il rischio per il neonato deve essere tenuto in considerazione nel caso di somministrazione di midazolam in qualsiasi intervento chirurgico vicino al termine. Midazolam è escreto in piccole quantità nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento per 24 ore a seguito della somministrazione di midazolam.
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere la sezione 6.3.