| ATC: J05AP57 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Maviret è indicato per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Potenziale capacità di Maviret di influire su altri medicinali Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3. La co-somministrazione con Maviret può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di P-gp (ad es. dabigatran etexilato, digossina), BCRP (ad es. rosuvastatina) o OATP1B1//3 (ad es. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni specifiche sulle interazioni con i substrati sensibili di P-gp, BCRP e OATP1B1/3. Per gli altri substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1/3 può essere necessario un aggiustamento della dose. Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori in vivo del citocromo P450 (CYP) 3A e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1. Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dell’esposizione dei substrati sensibili del CYP3A (midazolam, felodipina) o di UGT1A1 (raltegravir) quando somministrati con Maviret. Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP). Non è attesa un’inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Maviret, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Maviret Uso con forti induttori di P-gp/CYP3A I medicinali che sono forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) possono diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir o pibrentasvir e possono determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica. La co-somministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Maviret con medicinali che sono moderati induttori di P-gp/CYP3A (ad es. oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir. La co-somministrazione di induttori moderati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati dei trasportatori di efflusso P-gp e/o BCRP. Glecaprevir è anche un substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/ 3. La co-somministrazione di Maviret con medicinali che inibiscono P-gp e BCRP (ad es. ciclosporina, cobicistat, dronedarone, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir) può rallentare l’eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir, aumentando quindi l’esposizione plasmatica degli antivirali. I medicinali che inibiscono OATP1B1/ 3 (ad es. elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentano le concentrazioni sistemiche di glecaprevir. Interazioni farmacologiche note e altre potenziali interazioni La Tabella 3 riporta il rapporto medio dei minimi quadrati (intervallo di confidenza 90%) dell’effetto sulla concentrazione di Maviret e di alcuni medicinali concomitanti comuni. La direzione della freccia indica la direzione del cambiamento delle esposizioni (Cmax, AUC e Cmin) in glecaprevir, pibrentasvir, e del medicinale co-somministrato (↑ = aumento (più del 25%), ↓ = riduzione (più del 20%), ↔ = nessuna modifica (pari o inferiore alla riduzione del 20% o all’aumento del 25%)). Non si tratta di un elenco esaustivo. Tabella 3: Interazioni tra Maviret e altri medicinali
| Medicinale in base alle aree terapeutiche/ possibile meccanismo di interazione | Effetto sui livelli del medicinale | Cmax | AUC | Cmin | Commenti clinici |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA-II | |||||
| Losartan 50 mg dose singola | ↑ losartan | 2,51 (2,00; 3,15) | 1,56 (1,28; 1,89) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ losartan acido carbossilico | 2,18 (1,88; 2,53) | ↔ | -- | ||
| Valsartan 80 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ valsartan | 1,36 (1,17; 1,58) | 1,31 (1,16; 1,49) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | |||||
| Digossina 0,5 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ digoxin | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,40; 1,57) | -- | Si raccomanda cautela e monitoraggio della concentrazione terapeutica della digossina. |
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ dabigatran | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2,11; 2,70) | -- | La co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Carbamazepina 200 mg due volte al giorno (Induzione di P-gp/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,40) | -- | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↓ pibrentasvir | 0,50 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | -- | ||
| Fenitoina, fenobarbitale, primidone | Non studiato. | ||||
| Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | |||||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina 600 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ glecaprevir | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | -- | La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Rifampicina 600 mg una volta al giornoa (Induzione di P-gp/BCRP/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | -- | |
| ↓ pibrentasvir | 0,17 (0,14; 0,20) | 0,13 (0,11; 0,15) | -- | ||
| PRODOTTI CONTENENTI ETINILESTRADIOLO | |||||
| Etinilestradiolo (EE)/Norgestimato 35 mcg/250 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1,23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) | La co-somministrazione di Maviret con prodotti contenenti etinilestradiolo è controindicata a causadel rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose con levonorgestrel, noretindrone o norgestimato come contraccettivi progestinici. |
| ↑ norelgestromina | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1,58) | ||
| ↑ norgestrel | 1,54 (1,34; 1,76) | 1,63 (1,50; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | ||
| EE/Levonorgestrel 20 mcg/100 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,30 (1,18; 1,44) | 1,40 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) | |
| ↑ norgestrel | 1,37 (1,23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,80) | 1,77 (1,58; 1,98) | ||
| PRODOTTI ERBORISTICI | |||||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di P-gp/CYP3A) | Non studiato. Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HIV | |||||
| Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una volta al giornob | ↑ glecaprevir | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,53 (5,24; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) | La co-somministrazione con atazanavir è controindicata a causa del rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). |
| ↑ pibrentasvir | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | ||
| Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno | ↑ glecaprevir | 3,09 (2,26; 4,20) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,24 (4,40; 15,4) | La co-somministrazione con darunavir non è raccomandata. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | ||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una volta al giorno | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 (1,23; 1,35) | 1,38 (1,31; 1,46) | La co-somministrazione con efavirenz può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret e non è raccomandata. Non sono previste interazioni clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato. |
| L’effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato su glecaprevir e pibrentasvir non è stato direttamente quantificato in questo studio, ma le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir erano significativamente inferiori rispetto ai controlli storici | |||||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir alafenamide (inibizione di P-gp, BCRPP e OATP da parte di cobicistat, inibizione di OATP da parte di elvitegravir) | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ glecaprevir | 2,50 (2,08; 3,00) | 3,05 (2,55; 3,64) | 4,58 (3,15; 6,65) | ||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57 (1,39; 1,76) | 1,89 (1,63; 2,19) | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno | ↑ glecaprevir | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) | La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ↑ pibrentasvir | 1,40 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | ||
| Raltegravir 400 mg due volte al giorno (Inibizione di UGT1A1) | ↑ raltegravir | 1,34 (0,89; 1,98) | 1,47 (1,15; 1,87) | 2,64 (1,42; 4,91) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HCV | |||||
| Sofosbuvir 400 mg dose singola (Inibizione di P-gp/BCRP) | ↑ sofosbuvir | 1,66 (1,23; 2,22) | 2,25 (1,86; 2,72) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 (1,67; 2,04) | ||
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) | ↑ atorvastatina | 22,0 (16,4; 29,5) | 8,28 (6,06; 11,3) | -- | La co-somministrazione con atorvastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Simvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ simvastatina | 1,99 (1,60; 2,48) | 2,32 (1,93; 2,79) | -- | |
| ↑ simvastatina acida | 10,7 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | -- | ||
| Lovastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ lovastatina | ↔ | 1,70 (1,40; 2,06) | -- | La co-somministrazione non è raccomandata. Se utilizzata, la lovastatina non deve superare la dose di 20 mg al giorno e i pazienti devono essere monitorati. |
| ↑ lovastatina acida | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,10 (3,45; 4,87) | -- | ||
| Pravastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ pravastatina | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,30 (1,91; 2,76) | -- | Si raccomanda cautela. La dose di pravastatina non deve superare i 20 mg al giorno, mentre la dose di rosuvastatina non deve superare i 5 mg al giorno. |
| Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, BCRP) | ↑ rosuvastatina | 5,62 (4,80; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | -- | |
| Fluvastatina, Pitavastatina | Non studiato. | Interazioni con fluvastatina e pitavastatina sono possibili, si raccomanda cautela durante la combinazione. Si raccomanda una dose bassa di statina all’inizio del trattamento con DAA. | |||
| Atteso: ↑ fluvastatina e ↑ pitavastatina | |||||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina 100 mg dose singola | ↑ glecaprevirc | 1,30 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,60) | Maviret non è raccomandato in pazienti che richiedono dosi stabili di ciclosporina >100 mg al giorno. Se la combinazione è inevitabile, l’uso può essere considerato se il beneficio è superiore al rischio, con un attento monitoraggio clinico. |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | ||
| Ciclosporina 400 mg dose singola | ↑ glecaprevir | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | -- | |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | -- | ||
| Tacrolimus 1 mg dose singola (Inibizione di CYP3A4 e P-gp) | ↑ tacrolimus | 1,50 (1,24; 1,82) | 1,45 (1,24; 1,70) | -- | La combinazione di Maviret e tacrolimus deve essere utilizzata con cautela. È previsto un aumento dell’esposizione a tacrolimus. Si raccomandano, pertanto, il monitoraggio terapeutico di tacrolimus e gli opportuni aggiustamenti della dose di tacrolimus. |
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | |||||
| Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (Aumento del valore del pH gastrico) | ↓ glecaprevir | 0,78 (0,60; 1,00) | 0,71 (0,58; 0,86) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (1 ora prima di fare colazione) | ↓ glecaprevir | 0,36 (0,21; 0,59) | 0,49 (0,35; 0,68) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (la sera lontano dai pasti) | ↓ glecaprevir | 0,54 (0,44; 0,65) | 0,51 (0,45; 0,59) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K | |||||
| Antagonisti della vitamina K | Non studiato. | Si raccomanda un attento monitoraggio di INR con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto ad alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Maviret. | |||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di glecaprevir e 40 mg di pibrentasvir. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 7,48 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 5.2). Uso concomitante con prodotti contenenti atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatran etexilato, prodotti contenenti etinilestradiolo, forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Il trattamento con Maviret deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV. Posologia Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni La dose raccomandata di Maviret è 300 mg/120 mg (tre compresse da 100 mg/40 mg), assunte per via orale, una volta al giorno con del cibo (vedere paragrafo 5.2). La durata raccomandata del trattamento con Maviret per i pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è riportata nella Tabella 1 e nella Tabella 2. Tabella 1: Durata del trattamento con Maviret raccomandata per pazienti non sottoposti a precedente terapia per l’HCV
| Genotipo | Durata del trattamento raccomandata | |
| Senza cirrosi | Con cirrosi | |
| Genotipo 1, 2, 4, 5, 6 | 8 settimane | 8 settimane |
| Genotipo 3 | 8 settimane | 12 settimane |
| Genotipo | Durata del trattamento raccomandata | |
| Senza cirrosi | Con cirrosi | |
| Genotipo 1, 2, 4-6 | 8 settimane | 12 settimane |
| Genotipo 3 | 16 settimane | 16 settimane |
Avvertenze e precauzioni
Riattivazione del virus dell’epatite B Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Lo screening per l’HBV deve essere eseguita in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Compromissione epatica Maviret non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Pazienti che non hanno risposto a un precedente regime contenente un inibitore di NS5A e/o un inibitore di NS3/4A Nello studio MAGELLAN-1 sono stati studiati pazienti con infezione da genotipo 1 (e un numero molto limitato con infezione da genotipo 4) con precedente fallimento a regimi che possono conferire resistenza a glecaprevir/pibrentasvir (paragrafo 5.1). Come previsto, il rischio di fallimento è risultato maggiore per i pazienti esposti a entrambe le classi. Non è stato stabilito un algoritmo di resistenza predittivo del rischio di fallimento sulla base della resistenza al basale. Nei pazienti che non hanno risposto al ritrattamento con glecaprevir/pibrentasvir in MAGELLAN-1 è stata osservata una generica resistenza cumulativa a entrambe le classi. Non sono disponibili dati sul ritrattamento per i pazienti con infezione da genotipi 2, 3, 5 o 6. Maviret non è raccomandato per il ritrattamento di pazienti precedentemente esposti a inibitori di NS3/4A e/o di NS5A.Interazioni tra medicinali La co-somministrazione con diversi medicinali non è raccomandata come dettagliato nel paragrafo 4.5. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta. Lattosio Maviret contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Potenziale capacità di Maviret di influire su altri medicinali Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3. La co-somministrazione con Maviret può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di P-gp (ad es. dabigatran etexilato, digossina), BCRP (ad es. rosuvastatina) o OATP1B1//3 (ad es. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni specifiche sulle interazioni con i substrati sensibili di P-gp, BCRP e OATP1B1/3. Per gli altri substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1/3 può essere necessario un aggiustamento della dose. Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori in vivo del citocromo P450 (CYP) 3A e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1. Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dell’esposizione dei substrati sensibili del CYP3A (midazolam, felodipina) o di UGT1A1 (raltegravir) quando somministrati con Maviret. Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP). Non è attesa un’inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Maviret, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Maviret Uso con forti induttori di P-gp/CYP3A I medicinali che sono forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) possono diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir o pibrentasvir e possono determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica. La co-somministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Maviret con medicinali che sono moderati induttori di P-gp/CYP3A (ad es. oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir. La co-somministrazione di induttori moderati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati dei trasportatori di efflusso P-gp e/o BCRP. Glecaprevir è anche un substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/ 3. La co-somministrazione di Maviret con medicinali che inibiscono P-gp e BCRP (ad es. ciclosporina, cobicistat, dronedarone, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir) può rallentare l’eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir, aumentando quindi l’esposizione plasmatica degli antivirali. I medicinali che inibiscono OATP1B1/ 3 (ad es. elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentano le concentrazioni sistemiche di glecaprevir. Interazioni farmacologiche note e altre potenziali interazioni La Tabella 3 riporta il rapporto medio dei minimi quadrati (intervallo di confidenza 90%) dell’effetto sulla concentrazione di Maviret e di alcuni medicinali concomitanti comuni. La direzione della freccia indica la direzione del cambiamento delle esposizioni (Cmax, AUC e Cmin) in glecaprevir, pibrentasvir, e del medicinale co-somministrato (↑ = aumento (più del 25%), ↓ = riduzione (più del 20%), ↔ = nessuna modifica (pari o inferiore alla riduzione del 20% o all’aumento del 25%)). Non si tratta di un elenco esaustivo. Tabella 3: Interazioni tra Maviret e altri medicinali
| Medicinale in base alle aree terapeutiche/ possibile meccanismo di interazione | Effetto sui livelli del medicinale | Cmax | AUC | Cmin | Commenti clinici |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA-II | |||||
| Losartan 50 mg dose singola | ↑ losartan | 2,51 (2,00; 3,15) | 1,56 (1,28; 1,89) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ losartan acido carbossilico | 2,18 (1,88; 2,53) | ↔ | -- | ||
| Valsartan 80 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ valsartan | 1,36 (1,17; 1,58) | 1,31 (1,16; 1,49) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | |||||
| Digossina 0,5 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ digoxin | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,40; 1,57) | -- | Si raccomanda cautela e monitoraggio della concentrazione terapeutica della digossina. |
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ dabigatran | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2,11; 2,70) | -- | La co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Carbamazepina 200 mg due volte al giorno (Induzione di P-gp/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,40) | -- | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↓ pibrentasvir | 0,50 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | -- | ||
| Fenitoina, fenobarbitale, primidone | Non studiato. | ||||
| Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | |||||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina 600 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ glecaprevir | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | -- | La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Rifampicina 600 mg una volta al giornoa (Induzione di P-gp/BCRP/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | -- | |
| ↓ pibrentasvir | 0,17 (0,14; 0,20) | 0,13 (0,11; 0,15) | -- | ||
| PRODOTTI CONTENENTI ETINILESTRADIOLO | |||||
| Etinilestradiolo (EE)/Norgestimato 35 mcg/250 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1,23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) | La co-somministrazione di Maviret con prodotti contenenti etinilestradiolo è controindicata a causadel rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose con levonorgestrel, noretindrone o norgestimato come contraccettivi progestinici. |
| ↑ norelgestromina | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1,58) | ||
| ↑ norgestrel | 1,54 (1,34; 1,76) | 1,63 (1,50; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | ||
| EE/Levonorgestrel 20 mcg/100 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,30 (1,18; 1,44) | 1,40 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) | |
| ↑ norgestrel | 1,37 (1,23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,80) | 1,77 (1,58; 1,98) | ||
| PRODOTTI ERBORISTICI | |||||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di P-gp/CYP3A) | Non studiato. Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HIV | |||||
| Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una volta al giornob | ↑ glecaprevir | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,53 (5,24; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) | La co-somministrazione con atazanavir è controindicata a causa del rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). |
| ↑ pibrentasvir | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | ||
| Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno | ↑ glecaprevir | 3,09 (2,26; 4,20) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,24 (4,40; 15,4) | La co-somministrazione con darunavir non è raccomandata. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | ||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una volta al giorno | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 (1,23; 1,35) | 1,38 (1,31; 1,46) | La co-somministrazione con efavirenz può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret e non è raccomandata. Non sono previste interazioni clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato. |
| L’effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato su glecaprevir e pibrentasvir non è stato direttamente quantificato in questo studio, ma le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir erano significativamente inferiori rispetto ai controlli storici | |||||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir alafenamide (inibizione di P-gp, BCRPP e OATP da parte di cobicistat, inibizione di OATP da parte di elvitegravir) | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ glecaprevir | 2,50 (2,08; 3,00) | 3,05 (2,55; 3,64) | 4,58 (3,15; 6,65) | ||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57 (1,39; 1,76) | 1,89 (1,63; 2,19) | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno | ↑ glecaprevir | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) | La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ↑ pibrentasvir | 1,40 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | ||
| Raltegravir 400 mg due volte al giorno (Inibizione di UGT1A1) | ↑ raltegravir | 1,34 (0,89; 1,98) | 1,47 (1,15; 1,87) | 2,64 (1,42; 4,91) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HCV | |||||
| Sofosbuvir 400 mg dose singola (Inibizione di P-gp/BCRP) | ↑ sofosbuvir | 1,66 (1,23; 2,22) | 2,25 (1,86; 2,72) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 (1,67; 2,04) | ||
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) | ↑ atorvastatina | 22,0 (16,4; 29,5) | 8,28 (6,06; 11,3) | -- | La co-somministrazione con atorvastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Simvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ simvastatina | 1,99 (1,60; 2,48) | 2,32 (1,93; 2,79) | -- | |
| ↑ simvastatina acida | 10,7 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | -- | ||
| Lovastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ lovastatina | ↔ | 1,70 (1,40; 2,06) | -- | La co-somministrazione non è raccomandata. Se utilizzata, la lovastatina non deve superare la dose di 20 mg al giorno e i pazienti devono essere monitorati. |
| ↑ lovastatina acida | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,10 (3,45; 4,87) | -- | ||
| Pravastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ pravastatina | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,30 (1,91; 2,76) | -- | Si raccomanda cautela. La dose di pravastatina non deve superare i 20 mg al giorno, mentre la dose di rosuvastatina non deve superare i 5 mg al giorno. |
| Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, BCRP) | ↑ rosuvastatina | 5,62 (4,80; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | -- | |
| Fluvastatina, Pitavastatina | Non studiato. | Interazioni con fluvastatina e pitavastatina sono possibili, si raccomanda cautela durante la combinazione. Si raccomanda una dose bassa di statina all’inizio del trattamento con DAA. | |||
| Atteso: ↑ fluvastatina e ↑ pitavastatina | |||||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina 100 mg dose singola | ↑ glecaprevirc | 1,30 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,60) | Maviret non è raccomandato in pazienti che richiedono dosi stabili di ciclosporina >100 mg al giorno. Se la combinazione è inevitabile, l’uso può essere considerato se il beneficio è superiore al rischio, con un attento monitoraggio clinico. |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | ||
| Ciclosporina 400 mg dose singola | ↑ glecaprevir | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | -- | |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | -- | ||
| Tacrolimus 1 mg dose singola (Inibizione di CYP3A4 e P-gp) | ↑ tacrolimus | 1,50 (1,24; 1,82) | 1,45 (1,24; 1,70) | -- | La combinazione di Maviret e tacrolimus deve essere utilizzata con cautela. È previsto un aumento dell’esposizione a tacrolimus. Si raccomandano, pertanto, il monitoraggio terapeutico di tacrolimus e gli opportuni aggiustamenti della dose di tacrolimus. |
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | |||||
| Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (Aumento del valore del pH gastrico) | ↓ glecaprevir | 0,78 (0,60; 1,00) | 0,71 (0,58; 0,86) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (1 ora prima di fare colazione) | ↓ glecaprevir | 0,36 (0,21; 0,59) | 0,49 (0,35; 0,68) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (la sera lontano dai pasti) | ↓ glecaprevir | 0,54 (0,44; 0,65) | 0,51 (0,45; 0,59) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K | |||||
| Antagonisti della vitamina K | Non studiato. | Si raccomanda un attento monitoraggio di INR con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto ad alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Maviret. | |||
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza di Maviret nei soggetti con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi)trattati per 8, 12 o 16 settimane è stata basata su studi registrativi di Fase 2 e 3, in cui sono stati valutati circa 2.300 soggetti. Le reazioni avverse più comunemente segnalate (incidenza ≥ 10%) sono state mal di testa e affaticamento. Meno dello 0,1% dei soggetti trattati con Maviret ha avuto reazioni avverse gravi (attacco ischemico transitorio). La percentuale di soggetti trattati con Maviret che hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,1%. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse in soggetti con cirrosi erano generalmente paragonabili a quelli osservati nei soggetti senza cirrosi. Tabella delle reazioni avverse Nei pazienti trattati con Maviret sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Reazioni avverse identificate con Maviret
| Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | mal di testa |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | diarrea, nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota | prurito |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | affaticamento |
| Comune | astenia |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di glecaprevir o pibrentasvir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti delle gravidanze). Gli studi su ratti/topi con glecaprevir o pibrentasvir non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. La tossicità materna associata alla perdita embrio-fetale è stata osservata nel coniglio con glecaprevir ed ha precluso la valutazione di glecaprevir alle esposizioni cliniche in queste specie (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, l’uso di Maviret non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se glecaprevir o pibrentasvir siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici negli animali hanno dimostrato l’escrezione di glecaprevir e pibrentasvir nel latte materno (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Maviret tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di glecaprevir e/o pibrentasvir sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di glecaprevir o pibrentasvir sulla fertilità a esposizioni superiori rispetto alle esposizioni negli esseri umani alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione particolare.