| ATC: N03AX09 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE DISPERSIBILI |
Presenza Lattosio:
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Epilessia Bambini ed adolescenti a partire dai 13 anni di età - Monoterapia o trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, incluse le crisi tonicocloniche. - Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Lamotrigina EG viene somministrato come terapia aggiuntiva ma può essere il medicinale antiepilettico con cui iniziare nella sindrome di Lennox-Gastaut. Bambini ed adolescenti con età compresa tra i 2 e i 12 anni - Trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche e le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. - Monoterapia delle crisi di assenza tipiche. Disturbo bipolare Adulti di età pari o superiore ai 18 anni - Prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I che presentano prevalentemente episodi depressivi (vedere paragrafo 5.1). Lamotrigina EG non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. La UDP-glucuroniltranferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i farmaci, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina ed i medicinali metabolizzati dal citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico. Tabella 6: Effetti di altri medicinali sulla glucuronidazione di lamotrigina
| Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina |
| Valproato | Fenitoina | Oxcarbazepina |
| Carbamazepina | Felbamato | |
| fenobarbitale | Gabapentin | |
| Primidone | levetiracetam | |
| Rifampicina | Pregabalin | |
| Lopinavir/ritonavir | Topiramato | |
| Combinazione Etinilestradiolo/levonorgestrel** | Zonisamide | |
| Atazanavir/ritonavir* | Litio | |
| Bupropione | ||
| Olanzapina |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 5 mg contiene 5 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 25 mg contiene 25 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 50 mg contiene 50 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 100 mg contiene 100 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 200 mg contiene 200 mg di lamotrigina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.
Posologia
Le compresse dispersibili di Lamotrigina EG possono essere disciolte in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a coprire l'intera compressa), o deglutite intere con un po' d'acqua. Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio nel trattamento di bambini con epilessia o pazienti con insufficienza epatica) non equivale a compresse intere, la dose che deve essere somministrata è uguale al numero più basso di compresse intere. Ripresa della terapia Quando viene ripresa la terapia con lamotrigina in pazienti che per qualunque motivo l'avevano interrotta, il medico deve valutare la necessità di utilizzare una titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento, dal momento che il rischio di eruzione cutanea grave è associato alla somministrazione di elevate dosi iniziali ed al superamento della posologia prevista dalla titolazione raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Più ampio è l'intervallo di tempo dalla dose precedente, maggiormente va considerato l'utilizzo della titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento. Quando l'intervallo dall'interruzione della somministrazione di lamotrigina supera le cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), generalmente la titolazione della dose di lamotrigina per raggiungere la dose di mantenimento deve seguire lo schema posologico appropriato. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che l'avevano interrotta a causa di rash associato ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore al rischio. Epilessia Di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni (Tabella 1) e nei bambini e negli adolescenti da 2 a 12 anni (Tabella 2). A causa del rischio di eruzione cutanea, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano sospesi medicinali antiepilettici assunti in concomitanza o qualora altri medicinali, antiepilettici o meno, vengano aggiunti a regimi di trattamento contenenti lamotrigina, deve essere preso in considerazione l'effetto che ciò può avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Tabella 1: Adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni - regime terapeutico raccomandato nell'epilessia
| Regime terapeutico | Settimane 1 + 2 | Settimane 3 + 4 | Dose di mantenimento usuale |
| Monoterapia: | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 - 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. | |||
| In alcuni pazienti sono stati richiesti 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata. | |||
| Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante | 12.5 mg/die somministrati come 25 mg a giorni alterni) | 25 mg/die (una volta al giorno) | 100 - 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 25-50 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 mg/die (suddivisi in due dosi) | 200 - 400 mg/die (suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. | |||
| In alcuni pazienti sono stati richiesti 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata. | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 - 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. | |||
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | |||
| Regime terapeutico | Settimane 1 + 2 | Settimane 3 + 4 | Dose di mantenimento usuale |
| Monoterapia delle crisi di assenza tipiche: | 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 1-10 mg/kg/die sebbene alcuni pazienti abbiano richiesto dosi più alte (fino a 15 mg/kg/die) per raggiungere la risposta desiderata (una volta al giorno o in due dosi suddivise) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. | |||
| Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante | 0.15 mg/kg/die* (una volta al giorno) | 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno) | 1 - 5 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.3 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbitale Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir | 0.6 mg/kg/die (suddivisi in due dosi) | 1.2 mg/kg/die (suddivisi in due dosi) | 5 - 15 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 1.2 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 400 mg/die |
| Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 1 - 10 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die |
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | |||
| * Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è pari o superiore a 2,5 mg, ma inferiore a 5 mg, la compressa dispersibile da 5 mg di Lamotrigina EG può essere assunta a giorni alterni per le prime due settimane. Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 2,5 mg, Lamotrigina EG non deve essere somministrato. | |||
| Regime terapeutico | Settimane 1 + 2 | Settimane 3 + 4 | Settimana 5 | Dose di stabilizzazione da raggiungere (Settimana 6) * |
| Monoterapia con lamotrigina OPPURE terapia aggiuntiva SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 100 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 200 mg/die - dose usuale da raggiungere per una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Negli studi clinici sono state usate dosi comprese nel range 100400 mg/die | ||||
| Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro trattamento concomitante | 12.5 mg/die somministrati come 25 mg a giorni alterni | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 100 mg/die - dose usuale da raggiungere per una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Una dose massima di 200 mg/die può essere usata in base alla risposta clinica | ||||
| Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbitale Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 mg/die (suddivisi in due dosi) | 200 mg/die (suddivisi in due dosi) | 300 mg/die alla settimana 6, se necessario aumentando fino alla usuale dose da raggiungere pari a 400 mg/die alla settimana 7, per ottenere la risposta ottimale (suddivisi in due dosi) |
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | ||||
| Regime terapeutico | Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) | Settimana 1 (inizio della sospensione) | Settimana 2 | Settimana 3 in poi* |
| Sospensione di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: | ||||
| Quando valproato viene sospeso, raddoppiare la dose di stabilizzazione, senza superare un incremento di più di 100 mg a settimana | 100 mg/die | 200 mg/die | Mantenere questa dose (200 mg/die) (suddivisi in due dosi) | |
| 200 mg/die | 300 mg/die | 400 mg/die | Mantenere questa dose (400 mg/die) | |
| Sospensione di induttori della glucuronazione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi i seguenti medicinali: Fenitoina Carbamazepina fenobarbitale | 400 mg/die | 400 mg/die | 300 mg/die | 200 mg/die |
| 300 mg/die | 300 mg/die | 225 mg/die | 250 mg/die | |
| 200 mg/die | 200 mg/die | 150 mg/die | 100 mg/die | |
| Regime terapeutico | Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) | Settimana 1 (inizio della sospensione) | Settimana 2 | Settimana 3 in poi* |
| Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir | ||||
| Sospensione di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Mantenere la preesistente dose di stabilizzazione raggiunta (200 mg/die; in due dosi suddivise) (range 100-400 mg/die) | |||
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | ||||
| Regime terapeutico | Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) | Settimana 1 (inizio dell'aggiunta) | Settimana 2 | Settimana 3 in poi |
| Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante | 200 mg/die | 100 mg/die | Mantenere questa dose (100 mg/die) | |
| 300 mg/die | 150 mg/die | Mantenere questa dose (150 mg/die) | ||
| 400 mg/die | 200 mg/die | Mantenere questa dose (200 mg/die) | ||
| Aggiunta di medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina in pazienti che NON assumono valproato (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato quando i seguenti medicinali sono aggiunti, senza | 200 mg/die | 200 mg/die | 300 mg/die | 400 mg/die |
| 150 mg/die | 150 mg/die | 225 mg/die | 300 mg/die | |
| 100 mg/die | 100 mg/die | 150 mg/die | 200 mg/die | |
| Regime terapeutico | Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) | Settimana 1 (inizio dell'aggiunta) | Settimana 2 | Settimana 3 in poi |
| valproato: Fenitoina Carbamazepina fenobarbitale Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir | ||||
| Aggiunta di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | ||||
| Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono aggiunti altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Mantenere la dose di stabilizzazione raggiunta in fase di titolazione (200 mg/die; range 100-400 mg/die) | |||
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | ||||
Avvertenze e precauzioni
Eruzione cutanea I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Sono state riportate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall'inizio del trattamento con lamotrigina. La maggioranza dei casi di eruzione cutanea sono di lieve entità ed auto-limitanti, tuttavia sono stati anche segnalati casi gravi che hanno richiesto ospedalizzazione e l'interruzione del trattamento con lamotrigina. Questi hanno incluso reazioni cutanee potenzialmente pericolose per la vita come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa di 1 su 1000. Il rischio di eruzioni cutanee gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l'incidenza di eruzione cutanea associato ad ospedalizzazione in bambini affetti da epilessia è compresa da 1 su 300 a 1 su 100. Nei bambini la manifestazione iniziale di una eruzione cutanea può essere scambiata per un'infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppino sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia. Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con: - elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) - uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico. Se sono presenti i sintomi o segni di SJS o TEN (ad esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) o qualsiasi altra eruzione cutanea, tutti i pazienti devono essere prontamente valutati e il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto, a meno che l’eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che l'avevano interrotta a causa di eruzione cutanea associata ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore al rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l'uso di lamotrigina, la terapia con lamotrigina non deve essere riavviata in questo paziente, in qualsiasi momento. I migliori risultati nella gestione di SJS e TEN provengono dalla diagnosi precoce e l'immediata sospensione di ogni farmaco sospetto. Un prelievo anticipato è associato ad una prognosi migliore. È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata con un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici ed epatici (vedere paragrafo 4.8). La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. Peggioramento clinico e rischio di suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicida. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per lamotrigina. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari. Nei pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, incluso lamotrigina, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di propensione al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono lamotrigina per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la propensione al suicidio, soprattutto all'inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidari, soprattutto se questi sintomi sono gravi, ad insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente. Contraccettivi ormonali Effetti dei contraccettivi ormonali sulla efficacia della lamotrigina L'uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose-dipendenti. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo. Nelle donne che non assumono in concomitanza medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di sospensione del trattamento (ad esempio "settimana senza pillola"), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali). L'interazione tra altri contraccettivi orali o trattamenti ormonali sostitutivi e lamotrigina non sono stati studiati, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina. Effetti della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L'impatto di tali modifiche sull'attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise. Diidrofolato reduttasi Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell'emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino ad un anno) o intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino a 5 anni). Insufficienza renale Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina Lamotrigina EG non deve essere somministrato a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico. Sviluppo nei bambini Non vi sono dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini. Precauzioni relative all'epilessia Come per altri farmaci antiepilettici, l'improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare crisi di rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea) la posologia di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane. Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato di male epilettico, possono portare a rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in concomitanza con l'utilizzo di lamotrigina. Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi. Le crisi miocloniche possono essere aggravate dalla lamotrigina.I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara. Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze tipiche, l'efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti. Precauzioni relative al disturbo bipolare Bambini ed adolescenti con meno di 18 anni di età Il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori ed altri disturbi psichiatrici.
Interazioni
Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. La UDP-glucuroniltranferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i farmaci, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina ed i medicinali metabolizzati dal citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico. Tabella 6: Effetti di altri medicinali sulla glucuronidazione di lamotrigina
| Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina | Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina |
| Valproato | Fenitoina | Oxcarbazepina |
| Carbamazepina | Felbamato | |
| fenobarbitale | Gabapentin | |
| Primidone | levetiracetam | |
| Rifampicina | Pregabalin | |
| Lopinavir/ritonavir | Topiramato | |
| Combinazione Etinilestradiolo/levonorgestrel** | Zonisamide | |
| Atazanavir/ritonavir* | Litio | |
| Bupropione | ||
| Olanzapina |
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono stati suddivisi nelle sezioni relative all'epilessia e al disturbo bipolare sulla base dei dati attualmente disponibili. Tuttavia, entrambe queste sezioni devono essere consultate quando si prende in considerazione il profilo globale di sicurezza della lamotrigina. È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità. Epilessia Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: anomalie ematologiche, incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi. Non nota: linfoadenopatia Le anomalie ematologiche e linfoadenopatia possono essere associate o meno ad una sindrome di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario**). Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Sindrome di ipersensibilità ** (inclusi sintomi come febbre, linfoadenopatia, edema facciale, anomalie ematologiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza multiorgano). ** Rash è stato anche segnalato nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata a un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici ed epatici. La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di rash. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. Disturbi psichiatrici Comune: aggressività, irritabilità. Molto raro: confusione, allucinazioni, tic. Patologie del sistema nervoso Durante gli studi clinici in monoterapia: Molto comune: cefalea Comune: sonnolenza, capogiri, tremori, insonnia. Non comune: atassia. Raro: nistagmo. Durante altre esperienze cliniche: Molto comune: sonnolenza, atassia, capogiri, cefalea. Comune: nistagmo, tremore, insonnia. Molto raro: agitazione, instabilità, disturbi della motilità, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento nella frequenza delle crisi convulsive. Non nota: meningite asettica È stato riportato che lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani in pazienti con preesistente malattia di Parkinson e sono stati riportati casi isolati di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti senza questa patologia di base. Patologie dell’occhio Durante gli studi clinici in monoterapia: Non comune: diplopia, visione offuscata. Durante altre esperienze cliniche: Molto comune: diplopia, visione offuscata. Raro: congiuntivite. Patologie gastrointestinali Durante gli studi clinici in monoterapia: Comune: nausea, vomito, diarrea. Durante altre esperienze cliniche: Molto comune: nausea, vomito. Comune: diarrea. Patologie epatobiliari Molto raro: insufficienza epatica, disfunzione epatica, incremento nei valori degli esami di funzionalità epatica. La disfunzione epatica generalmente compare in associazione con reazioni di ipersensibilità, ma sono stati segnalati casi isolati senza segni evidenti di ipersensibilità. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: eruzione cutanea Raro: Sindrome di Stevens-Johnson. Molto raro: necrolisi epidermica tossica. Negli studi clinici aggiuntivi condotti in doppio cieco in adulti, eruzioni cutanee si sono verificate in circa il 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% dei pazienti che assumevano placebo. Le eruzioni cutanee hanno determinato l'interruzione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. L’eruzione cutanea, che normalmente si presenta come maculopapulare, appare generalmente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e si risolve con la sospensione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate eruzioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita, comprese la sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sebbene nella maggioranza dei pazienti queste reazioni regrediscano con la sospensione del trattamento con lamotrigina, in alcuni casi possono residuare cicatrici permanenti e vi sono stati rari casi associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con: - elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) - uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Eruzione cutanea è stata anche segnalata come parte di una sindrome di ipersensibilità associata ad un quadro clinico variabile di sintomi sistemici (vedere Disturbi del sistema immunitario**) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro: reazioni lupus-simili. Sono state riportate segnalazioni di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo tramite il quale lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato identificato. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: stanchezza. Disturbo bipolare Per ottenere un profilo globale di sicurezza della lamotrigina, gli effetti indesiderati sotto riportati devono essere considerati insieme a quelli riportati in pazienti con epilessia. Disturbi del sistema nervoso Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare: Molto comune: cefalea Comune: agitazione, sonnolenza, capogiri. Patologie gastrointestinali Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare: Comune: secchezza delle fauci Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare: Molto comune: eruzione cutanea Raro: Sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs): è stata riportata Sindrome di Stevens Johnson (SJS) (vedere paragrafo 4.4). Se si considerano tutti gli studi (controllati e non controllati) condotti con lamotrigina nel disturbo bipolare, eruzioni cutanee si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con lamotrigina. Negli studi clinici controllati in pazienti con disturbo bipolare, eruzioni cutanee si sono verificate nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto lamotrigina e nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare: Comune: artralgia. Sono state riportate segnalazioni di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo tramite il quale lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato identificato. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare: Comune: dolore, mal di schiena.
Gravidanza e allattamento
Rischio correlato ai medicinali antiepilettici in generale Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza. L'improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia deve essere in ogni caso evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro. Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con antiepilettici rispetto all’incidenza attesa nella popolazione generale pari a circa 3%. I difetti congeniti più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La politerapia con medicinali antiepilettici è associata con un rischio più alto di malformazioni congenite della ionoterapia e pertanto la monoterapia deve essere usata ogni volta che sia possibile. Rischio correlato alla lamotrigina Gravidanza Dati post-marketing di diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati in più di 2000 donne esposte a lamotrigina somministrata in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza. Complessivamente, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento nel rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene i dati siano troppo limitati per escludere un moderato aumento nel rischio di schisi orale. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità in fase evolutiva (vedere paragrafo 5.3). Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza si consiglia di somministrare la dose terapeutica più bassa possibile. La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolico riduttasi e può pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico (vedere paragrafo 4.4). Si può prendere in considerazione l’assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza. I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull’effetto terapeutico della lamotrigina. Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la nascita i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-dipendenti. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-dipendenti. Allattamento È stato segnalato che la lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni molto variabili, con conseguente livelli totali di lamotrigina nei bambini sino a circa il 50% di quelli della madre. Pertanto, in alcuni bambini allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli in cui si verificano gli effetti farmacologici. Nell’ambito di un gruppo limitato di neonati esposti, non sono stati osservati effetti avversi. I potenziali benefici dell'allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino. Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi. Fertilità Esperimenti condotti su animali non hanno rivelato alcun effetto sulla fertilità dovuto a lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.