| ATC: L01XX45 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC |
Presenza Lattosio:
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Kyprolis in associazione o con lenalidomide e desametasone o con solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Carfilzomib è metabolizzato principalmente mediante l’attività della peptidasi e dell’epossido idrolasi e, di conseguenza, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib sia influenzato dalla somministrazione concomitante di inibitori e induttori del citocromo P450. Studi in vitro hanno indicato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano in colture di epatociti umani. In uno studio clinico condotto con carfilzomib ad una dose di 27 mg/m² (infusione 2-10 minuti) in cui midazolam è stato utilizzato per via orale come substrato prova per CYP3A è stato dimostrato che la farmacocinetica di midazolam non era influenzata dalla somministrazione concomitante di carfilzomib, indicando che carfilzomib non sembra inibire il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e non è un induttore di CYP3A4 nei soggetti umani. Non è stato condotto uno studio clinico con una dose da 56 mg/m². Tuttavia, non è noto se carfilzomib è un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 alle concentrazioni terapeutiche. Deve essere osservata cautela quando carfilzomib è associato con medicinali che sono substrati di questi enzimi, come i contraccettivi orali. Devono essere utilizzate adeguate misure contraccettive per prevenire una gravidanza (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento anche all’attuale riassunto delle caratteristiche di prodotto di lenalidomide), e deve essere usato un metodo alternativo contraccettivo efficace se la paziente sta usando contraccettivi orali. Carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e pertanto non sembra influenzare l’esposizione dei medicinali che sono substrati di questi enzimi come risultato dell’inibizione. Carfilzomib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non un substrato di BCRP. Tuttavia, poiché Kyprolis è somministrato per via endovenosa ed ampiamente metabolizzato, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori della P-gp oppure della BCRP. In vitro, a concentrazioni (3 mcM) inferiori di quelle attese alle dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce del 25% il trasporto per efflusso della digossina, un substrato della P-gp. Cautela deve essere osservata quando carfilzomib è associato con substrati della P-gp (per es. digossina, colchicina). In vitro, carfilzomib inibisce OATP1B1 con un IC50 = 2,01 mcM, mentre non è noto se carfilzomib possa o meno inibire altri trasportatori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e BSEP a livello sistemico. Carfilzomib non inibisce UGT2B7 umano, ma inibisce UGT1A1 umano con un IC50 di 5,5 mcM. Tuttavia, considerata la rapida eliminazione di carfilzomib, in particolare una rapida diminuzione nella concentrazione sistemica 5 minuti dopo la fine dell’infusione, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con i substrati di OATP1B1 e UGT1A1 è probabilmente basso.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 10 mg di carfilzomib. Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 30 mg di carfilzomib. Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 60 mg di carfilzomib. Dopo ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene 2 mg di carfilzomib. Eccipiente con effetti noti Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 7 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Donne in allattamento (vedere paragrafo 4.6). Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, fare riferimento ai loro riassunti delle caratteristiche di prodotto per informazioni aggiuntive sulle controindicazioni.
Posologia
Il trattamento con Kyprolis deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici. Posologia La dose viene calcolata utilizzando il valore relativo alla superficie corporea (BSA) del paziente al basale. I pazienti con una BSA superiore a 2,2 m² devono ricevere una dose calcolata sulla base di una BSA di 2,2 m². Non sono necessari aggiustamenti della dose per variazioni ponderali inferiori o pari al 20%. Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone Quando associato con lenalidomide e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un’infusione della durata di 10 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 1. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento. La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 27 mg/m² (dose massima 60 mg). A partire dal ciclo 13 in poi, la somministrazione di Kyprolis nei giorni 8 e 9 di ogni ciclo successivo è sospesa. Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile. Il trattamento con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 18 cicli si deve basare sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale poiché i dati di tollerabilità e tossicità di carfilzomib oltre i 18 cicli sono limitati (vedere paragrafo 5.1). In associazione con Kyprolis, vengono somministrati lenalidomide alla dose di 25 mg per via orale nei giorni 1-21 e desametasone alla dose di 40 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Un’appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide deve essere considerata in base alle raccomandazioni riportate nella versione attuale del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide, per esempio per i pazienti con compromissione renale al basale. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis. Tabella 1. Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasonea
| Ciclo 1 | |||||||||||
| Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | ||||||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorni 3-7 | Giorno 8 | Giorno 9 | Giorni 10-14 | Giorno 15 | Giorno 16 | Giorni 17-21 | Giorno 22 | Giorni 23-28 | |
| Kyprolis (mg/m²) | 20 | 20 | - | 27 | 27 | - | 27 | 27 | - | - | - |
| Desametasone (mg) | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - |
| Lenalidomide | 25 mg al giorno | - | - | ||||||||
| Cicli 2-12 | |||||||||||
| Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | ||||||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorni 3-7 | Giorno 8 | Giorno 9 | Giorni 10-14 | Giorno 15 | Giorno 16 | Giorni 17-21 | Giorno 22 | Giorni 23-28 | |
| Kyprolis (mg/m²) | 27 | 27 | - | 27 | 27 | - | 27 | 27 | - | - | - |
| Desametasone (mg) | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - |
| Lenalidomide | 25 mg al giorno | - | - | ||||||||
| Cicli 13 e successivi | |||||||||||
| Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | ||||||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorni 3-7 | Giorno 8 | Giorno 9 | Giorni 10-14 | Giorno 15 | Giorno 16 | Giorni 17-21 | Giorno 22 | Giorni 23-28 | |
| Kyprolis (mg/m²) | 27 | 27 | - | - | - | - | 27 | 27 | - | - | - |
| Desametasone (mg) | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - | - | 40 | - |
| Lenalidomide | 25 mg al giorno | - | - | ||||||||
| Ciclo 1 | ||||||||||||
| Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | |||||||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorni 3-7 | Giorno 8 | Giorno 9 | Giorni 10-14 | Giorno 15 | Giorno 16 | Giorni 17-21 | Giorno 22 | Giorno 23 | Giorni 24-28 | |
| Kyprolis (mg/m²) | 20 | 20 | - | 56 | 56 | - | 56 | 56 | - | - | - | - |
| Desametasone (mg) | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - |
| Ciclo 2 e tutti i cicli successivi | ||||||||||||
| Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | |||||||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorni 3-7 | Giorno 8 | Giorno 9 | Giorni 10-14 | Giorno 15 | Giorno 16 | Giorni 17-21 | Giorno 22 | Giorno 23 | Giorni 24-28 | |
| Kyprolis (mg/m²) | 56 | 56 | - | 56 | 56 | - | 56 | 56 | - | - | - | - |
| Desametasone (mg) | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - | 20 | 20 | - |
| Tossicità ematologica | Azione raccomandata |
| • Conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 109/L (vedere paragrafo 4.4) | • Sospendere la somministrazione |
| - In caso di ritorno a valori ≥ 0,5 x 109/L, proseguire con lo stesso livello di dosaggio | |
| • In caso di successivo abbassamento a valori < 0,5 x 109/L, seguire le stesse raccomandazioni di cui sopra e valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa | |
| • Neutropenia febbrile | • Sospendere la somministrazione |
| • Conta assoluta dei neutrofili < 0,5 x 109/L e temperatura orale > 38,5°C oppure due letture consecutive > 38,0°C per 2 ore | • Se la conta assoluta dei neutrofili ritorna al grado basale e la febbre si risolve, ritornare allo stesso livello di dose |
| • Conta piastrinica < 10 x 109/L o sanguinamento con trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | • Sospendere la somministrazione |
| - In caso di ritorno a valori ≥ 10 x 109/L e/o se il sanguinamento è controllato proseguire con lo stesso livello di dose | |
| • In caso di successivo abbassamento a valori < 10 x 109/L, seguire le stesse raccomandazioni di cui sopra e valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa | |
| Tossicità non ematologica (renale) | Azione raccomandata |
| • Creatinina sierica pari o superiore a 2 volte il basale; oppure | • Sospendere la somministrazione e proseguire con il monitoraggio della funzionalità renale (creatinina sierica o clearance della creatinina) |
| • Clearance della creatinina < 15 mL/min (o riduzione della clearance della creatinina a valori ≤ 50% del basale) o necessità di dialisi (vedere paragrafo 4.4) | - Si deve riprendere la somministrazione di Kyprolis dopo che la funzionalità renale sarà tornata entro una variazione non superiore al 25% del basale; considerare di riprendere la somministrazione con una riduzione di dose di un livelloa |
| • Per i pazienti dializzati in trattamento con Kyprolis, la dose deve essere somministrata dopo la seduta dialitica | |
| Altre tossicità non ematologiche | Azione raccomandata |
| • Qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4) | • Sospendere fino alla risoluzione o al ritorno ai valori basali |
| • Valutare una dose ridotta di un livello quando si riprende la somministrazione di Kyprolisa |
| Regime | Dosaggio Kyprolis | Prima riduzione di dosaggio di Kyprolis | Seconda riduzione di dosaggio di Kyprolis | Terza riduzione di dosaggio di Kyprolis |
| Kyprolis, lenalidomide e desametasone | 27 mg/m² | 20 mg/m² | 15 mg/m2 a | - |
| Kyprolis e desametasone | 56 mg/m² | 45 mg/m² | 36 mg/m² | 27 mg/m2 a |
Avvertenze e precauzioni
Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, il riassunto delle caratteristiche di prodotto di questi altri medicinali deve essere consultato prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Poiché lenalidomide può essere utilizzata in associazione con Kyprolis, occorre prestare particolare attenzione ad effettuare un test di gravidanza ed effettuare una contraccezione come previsto per lenalidomide (vedere paragrafo 4.6). Patologie cardiache Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificati casi di nuova insorgenza o episodi di aggravamento di insufficienza cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, frazione di eiezione ridotta), ischemia miocardica e infarto miocardico. Sono stati riportati decessi per arresto cardiaco entro un giorno dalla somministrazione di Kyprolis ed esiti fatali per insufficienza cardiaca ed infarto miocardico. Per i potenziali effetti correlati alla dose, vedere paragrafo 4.8. Nonostante sia richiesta un’adeguata idratazione prima della somministrazione del ciclo 1, tutti i pazienti devono essere monitorati per valutare il sovraccarico di volume, specialmente i pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2). In caso di eventi cardiaci di grado 3 o 4 sospendere Kyprolis fino alla loro risoluzione e valutare se riprendere la somministrazione di Kyprolis riducendo il dosaggio di 1 livello sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di insufficienza cardiaca aumenta nei pazienti anziani (≥ 75 anni). Il rischio di insufficienza cardiaca è anche aumentato nei pazienti asiatici. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un’accurata valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), recente infarto miocardico ed anomalie della conduzione non controllate da medicinali, non sono stati considerati idonei alla partecipazione agli studi clinici. Questi pazienti possono essere esposti ad un rischio aumentato di complicanze cardiache. I pazienti con segni o sintomi di insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la NYHA, con recente storia di infarto del miocardio (negli ultimi 4 mesi), e i pazienti con angina o aritmie non controllate, devono essere sottoposti a un’attenta valutazione cardiologica prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Si deve procedere ad una corretta valutazione diagnostica dei pazienti con particolare attenzione al controllo della pressione sanguigna ed alla gestione dei liquidi. Successivamente, i pazienti devono essere trattati con cautela e rimanere sotto stretto follow-up. Cambiamenti elettrocardiografici Negli studi clinici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT. Non è possibile escludere un effetto di Kyprolis sull’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Tossicità polmonare In pazienti in trattamento con Kyprolis si sono verificate sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta come la polmonite e la malattia interstiziale polmonare. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare e sospendere il trattamento con Kyprolis fino a che non si siano risolti e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione polmonare L’ipertensione polmonare è stata riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare conseguente appropriato trattamento. Sospendere Kyprolis in presenza di ipertensione polmonare fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2). Dispnea La dispnea è stata comunemente riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Valutare la dispnea per escludere condizioni cardiopolmonari incluse insufficienza cardiaca e sindromi polmonari. Sospendere Kyprolis per dispnea di grado 3 e 4 fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Ipertensione L’ipertensione, incluse crisi ipertensiva ed emergenza ipertensiva, è stata osservata con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Si raccomanda di controllare l’ipertensione prima di iniziare e durante il trattamento. Tutti i pazienti devono essere valutati regolarmente per l’ipertensione durante il trattamento con Kyprolis e trattati con conseguente appropriato trattamento. Se l’ipertensione non può essere controllata, la dose di Kyprolis deve essere ridotta. In caso di crisi ipertensive, sospendere Kyprolis fino a quando non si siano risolte oppure non siano ritornate ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale acuta Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L’insufficienza renale acuta è stata riportata con maggiore frequenza in pazienti con mieloma multiplo avanzato recidivato e refrattario che hanno ricevuto Kyprolis in monoterapia. Negli studi clinici di fase III l’incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei soggetti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i soggetti con clearance di creatinina al basale più alta. La clearance della creatinina è rimasta stabile nel tempo per la maggior parte dei pazienti. La funzionalità renale deve essere monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da lisi tumorale In pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), inclusi esiti fatali. I pazienti con un’elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento, devono essere maggiormente considerati a rischio di TLS. È necessario assicurarsi che i pazienti siano ben idratati prima della somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1, ed eventualmente nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti ad alto rischio di TLS deve essere considerato l’uso di medicinali per la riduzione dei livelli di acido urico. La comparsa di evidenze di TLS deve essere monitorata durante il trattamento, anche con la misurazione periodica degli elettroliti sierici e gestita con tempestività. Sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della TLS (vedere paragrafo 4.2). Reazioni all’infusione Nei pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono state riportate reazioni all’infusione, anche potenzialmente fatali. I sintomi possono includere febbre, brividi, artralgia, mialgia, vampate al viso, edema facciale, vomito, debolezza, dispnea, ipotensione, sincope, costrizione toracica o angina. Queste reazioni possono svilupparsi subito dopo la somministrazione di Kyprolis o nelle 24 ore successive. Il desametasone deve essere somministrato prima di Kyprolis per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni (vedere paragrafo 4.2). Emorragia e trombocitopenia Sono stati riportati casi di emorragia (per es. emorragia gastrointestinale, polmonare ed intracranica) in pazienti trattati con Kyprolis, spesso associati a trombocitopenia. Alcuni di questi eventi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8). Kyprolis causa trombocitopenia con livelli più bassi di piastrine osservati al giorno 8 o al giorno 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e ritorno alla conta piastrinica basale entro l’inizio del ciclo successivo (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Kyprolis le conte piastriniche devono essere monitorate frequentemente. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2). Eventi tromboembolici venosi Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis. I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia - tra cui trombosi pregressa - devono essere attentamente monitorati. È necessario minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia). Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (per es. agenti eritropoietici o terapia ormonale sostitutiva). I pazienti ed i medici sono invitati a prestare attenzione ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere istruiti a cercare assistenza medica se sviluppano sintomi quali respiro affannoso, dolore al torace, emottisi, gonfiore o dolore a braccia o gambe. La tromboprofilassi deve essere considerata sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Tossicità epatica Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali fatali. Kyprolis può causare aumenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.8). Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con carfilzomib gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati all’inizio del trattamento e mensilmente, indipendentemente dai valori basali. Microangiopatia trombotica Casi di microangiopatia trombotica, incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremica emolitica (TTP/HUS), sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L’insorgenza di segni e sintomi di TTP/HUS deve essere monitorata. In caso di sospetta diagnosi, sospendere Kyprolis e valutare i pazienti per possibile insorgenza di TTP/HUS. Se la diagnosi di TTP/HUS viene esclusa, la terapia con Kyprolis può essere ripresa. Nei pazienti con precedenti di TTP/HUS non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. La PRES, un tempo definita sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), è un raro disturbo neurologico caratterizzato da ipertensione associata a crisi convulsive, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, coscienza alterata e altri disturbi visivi e neurologici e la diagnosi è confermata da immagini neuroradiologiche. Kyprolis deve essere interrotto se si sospetta una PRES. Nei pazienti con precedenti di PRES non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia. Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) In pazienti trattati con carfilzomib sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV prima di iniziare il trattamento con carfilzomib. Per i pazienti con sierologia HBV positiva, si deve prendere in considerazione la profilassi con antivirali. Tali pazienti devono essere monitorati per segnali clinici e di laboratorio riguardanti la riattivazione dell’HBV durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Secondo necessità, devono essere consultati esperti nel trattamento dell’infezione da HBV. Non è noto se sia sicuro riprendere il trattamento con carfilzomib, una volta che la riattivazione di HBV sia adeguatamente controllata. Pertanto, la ripresa della terapia deve essere discussa con esperti nella gestione dell’infezione da HBV. Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva Sono stati osservati casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (LMP) in pazienti in trattamento con carfilzomib che avevano, in precedenza, ricevuto una terapia immunosoppressiva, o la stavano ricevendo in concomitanza. I pazienti in trattamento con carfilzomib devono essere monitorati per l’insorgenza di nuovi segnali e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o per il loro peggioramento e che nell’ambito della diagnosi differenziale delle patologie del SNC, potrebbero essere indicativi di LMP. In caso di sospetta LMP, la somministrazione deve essere sospesa fino all’esclusione di tale patologia da parte di uno specialista, attraverso l’utilizzo di appropriati tests diagnostici. Qualora la LMP venisse confermata, il trattamento con carfilzomib dovrà essere interrotto. Contraccezione Le pazienti donne in età fertile (e/o i loro partner) devono usare misure di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento. I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci (vedere paragrafo 4.6). Carfilzomib può ridurre l’efficacia di contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 0,3 mmol (7 mg) di sodio per mL di soluzione ricostituita. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni
Carfilzomib è metabolizzato principalmente mediante l’attività della peptidasi e dell’epossido idrolasi e, di conseguenza, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib sia influenzato dalla somministrazione concomitante di inibitori e induttori del citocromo P450. Studi in vitro hanno indicato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano in colture di epatociti umani. In uno studio clinico condotto con carfilzomib ad una dose di 27 mg/m² (infusione 2-10 minuti) in cui midazolam è stato utilizzato per via orale come substrato prova per CYP3A è stato dimostrato che la farmacocinetica di midazolam non era influenzata dalla somministrazione concomitante di carfilzomib, indicando che carfilzomib non sembra inibire il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e non è un induttore di CYP3A4 nei soggetti umani. Non è stato condotto uno studio clinico con una dose da 56 mg/m². Tuttavia, non è noto se carfilzomib è un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 alle concentrazioni terapeutiche. Deve essere osservata cautela quando carfilzomib è associato con medicinali che sono substrati di questi enzimi, come i contraccettivi orali. Devono essere utilizzate adeguate misure contraccettive per prevenire una gravidanza (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento anche all’attuale riassunto delle caratteristiche di prodotto di lenalidomide), e deve essere usato un metodo alternativo contraccettivo efficace se la paziente sta usando contraccettivi orali. Carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e pertanto non sembra influenzare l’esposizione dei medicinali che sono substrati di questi enzimi come risultato dell’inibizione. Carfilzomib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non un substrato di BCRP. Tuttavia, poiché Kyprolis è somministrato per via endovenosa ed ampiamente metabolizzato, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori della P-gp oppure della BCRP. In vitro, a concentrazioni (3 mcM) inferiori di quelle attese alle dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce del 25% il trasporto per efflusso della digossina, un substrato della P-gp. Cautela deve essere osservata quando carfilzomib è associato con substrati della P-gp (per es. digossina, colchicina). In vitro, carfilzomib inibisce OATP1B1 con un IC50 = 2,01 mcM, mentre non è noto se carfilzomib possa o meno inibire altri trasportatori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e BSEP a livello sistemico. Carfilzomib non inibisce UGT2B7 umano, ma inibisce UGT1A1 umano con un IC50 di 5,5 mcM. Tuttavia, considerata la rapida eliminazione di carfilzomib, in particolare una rapida diminuzione nella concentrazione sistemica 5 minuti dopo la fine dell’infusione, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con i substrati di OATP1B1 e UGT1A1 è probabilmente basso.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con Kyprolis includono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione con incluse crisi ipertensive, lesione traumatica renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazione correlata a infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell’epatite B, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (TTP/HUS). In studi clinici con Kyprolis, tossicità cardiaca e dispnea si sono manifestate solitamente all’inizio della terapia con Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in > 20% dei soggetti) sono state: anemia, stanchezza, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezione delle vie respiratorie, tosse e neutropenia. Dopo dosi iniziali di carfilzomib a 20 mg/m², la dose è stata aumentata a 27 mg/m² nello studio PX-171-009 ed a 56 mg/m² nello studio 2011-003 (vedere paragrafo 5.1). Un confronto tra studi delle reazioni avverse che si sono verificate nel braccio Kyprolis e desametasone (Kd) dello studio 2011-003 in confronto al braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) dello studio PX-171-009 suggerisce che ci possa essere una possibile relazione con la dose per le seguenti reazioni avverse: insufficienza cardiaca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnea (Kd 30,9%, KRd 22,7%), ipertensione (Kd 25,9%, KRd 15,8%), e ipertensione polmonare (Kd 1,3%, KRd 0,8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza (tabella 5). Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascuna reazione avversa in un set di dati ottenuto da studi clinici combinati (n = 2.944). All’interno di ciascuna categoria per sistemi e organi e per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 5. Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000,< 1/100) | Raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000) |
| Infezioni ed infestazioni | Polmonite, Infezione delle vie respiratorie | Sepsi, Infezione polmonare, Influenza, Herpes Zoster*, Infezione delle vie Urinarie, Bronchite, Gastroenterite, Infezione virale, Nasofaringite, Rinite | Colite da Clostridium difficile, Infezione da citomegalo-virus, Riattivazione del virus dell’epatite B | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità a farmaci | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, Neutropenia, Anemia, Linfopenia, Leucopenia | Neutropenia febbrile | Sindrome emolitico-uremica (HUS) | Porpora trombotica trombocitopenica (TTP), Microangiopatia trombotica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, Iperglicemia, Appetito ridotto | Disidratazione, Iperkaliemia, Ipomagnesiemia, Iponatremia, Ipercalcemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperuricemia, Ipoalbuminemia | Sindrome da lisi tumorale | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, Stato confusionale | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, Neuropatia periferica, Cefalea | Parestesia, Ipoestesia | Emorragia intracranica, Accidente cerebrovascolare | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) |
| Patologie dell’occhio | Cataratta, Visione annebbiata | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Insufficienza cardiaca, Infarto miocardico, Fibrillazione atriale, Tachicardia, Frazione di eiezione ridotta, Palpitazioni | Arresto cardiaco, Ischemia miocardica, Pericardite, Versamento pericardico | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione | Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Rossore | Crisi ipertensiva, Emorragia | Emergenza ipertensiva |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, Tosse | Embolia polmonare, Edema polmonare, Epistassi, Dolore orofaringeo, Disfonia, Respiro sibilante, Ipertensione polmonare | Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), Insufficienza respiratoria acuta, Emorragia polmonare, Malattia polmonare interstiziale, Polmonite | |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, Diarrea, Stipsi, Dolore addominale, Nausea | Emorragia gastrointestinale, Dispepsia, Mal di denti | Perforazione gastrointestinale | |
| Patologie epatobiliari | Alanina aminotransferasi aumentata, Aspartato aminotransferasi aumentata, Gamma-glutamiltransferasi aumentata, Iperbilirubinemia | Insufficienza epatica, Colestasi | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, Prurito, Eritema, Iperidrosi | Angioedema | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale, Artralgia, Dolore a un arto, Spasmi muscolari | Dolore muscoloscheletrico, Dolore toracico muscoloscheletrico, Dolore osseo, Mialgia, Debolezza muscolare | ||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata | Lesione traumatica renale acuta, Insufficienza renale, Compromissione renale, Clearance renale della creatinina ridotta | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Edema periferico, Astenia, Stanchezza, Brividi | Dolore toracico, Dolore, Reazioni in sede di Infusione, Malattia simil-influenzale Malessere, | Sindrome da disfunzione multiorgano | |
| Esami diagnostici | Proteina C reattiva aumentata, Acido urico ematico aumentato | |||
| Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura | Reazione correlata a infusione |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Donne in età fertile trattate con Kyprolis (e/o i loro partner) devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento. Non si può escludere che l’efficacia di contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento con carfilzomib (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, a causa di un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi associato con carfilzomib, le donne devono evitare durante il trattamento con carfilzomib l’utilizzo di contraccettivi ormonali che sono associati ad un rischio di trombosi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se una paziente sta usando contraccettivi orali o un metodo ormonale di contraccezione che è associato a un rischio di trombosi, deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione efficace. I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci. Gravidanza I dati relativi all’uso di carfilzomib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In considerazione del suo meccanismo d’azione e dei dati ottenuti negli animali, Kyprolis può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Kyprolis non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il potenziale rischio al feto. Se Kyprolis viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente diventa gravida durante il trattamento con tale medicinale, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto. Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide. La talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente fatali. Se lenalidomide è assunta durante la gravidanza, è atteso un effetto teratogeno nell’uomo. Le condizioni del Programma di Prevenzione delle Gravidanze per lenalidomide devono essere rispettate da tutte le pazienti a meno che vi siano prove certe che la paziente non è fertile. Fare riferimento all’attuale riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide. Allattamento Non è noto se carfilzomib o i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, non può essere escluso un rischio per i lattanti. Di conseguenza, a scopo precauzionale, l’allattamento è controindicato durante il trattamento con Kyprolis e per almeno 2 giorni successivi. Fertilità Non sono stati effettuati studi di fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.