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KEYTRUDA 1FL POLV EV 50MG

MSD ITALIA Srl

Principio attivo:

€ 2.828,79
prezzo indicativo
ATC: L01XC18 Descrizione tipo ricetta:
OSP - USO OSPEDALIERO
Presenza Glutine:
Classe 1: H Forma farmaceutica:
SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC
Presenza Lattosio:

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD–L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD–L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA. KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco–farmaco. L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab per trattare reazioni avverse immuno–correlate (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni flaconcino di polvere contiene 50 mg di pembrolizumab. Dopo ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione stabilizzante di sequenza nella regione Fc) anti PD–1 (programmed cell death–1) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro. Test PD–L1 per i pazienti con NSCLC I pazienti con NSCLC devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD–L1 confermata mediante un test opportuno (vedere paragrafo 5.1). Posologia KEYTRUDA deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. La dose raccomandata di KEYTRUDA è di: • 200 mg per NSCLC non precedentemente trattato con chemioterapia o per cHL. • 2 mg/kg per NSCLC precedentemente trattato con chemioterapia o per melanoma. I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (cioè un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione. Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Tabella 1: Modifiche del trattamento raccomandate per KEYTRUDA

Reazioni avverse immunocorrelate Severità Modifica del trattamento
Polmonite Grado 2 Sospendere*
Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2 Interrompere definitivamente
Colite Grado 2 o 3 Sospendere*
Grado 4 Interrompere definitivamente
Nefrite Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) Sospendere*
Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
Endocrinopatie Ipofisite sintomatica Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado > 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi Ipertiroidismo di Grado ≥ 3 Sospendere* Per i pazienti con endocrinopatia di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorata fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso ed è controllata con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Altrimenti il trattamento deve essere interrotto. L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN Sospendere*
Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana Interrompere definitivamente
Reazioni cutanee Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens–Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) Sospendere*
Grado 4 o conferma di SJS o TEN Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente
Nota: i gradi di tossicità sono conformi con il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI–CTCAE v.4). * fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0–1. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente: • Per tossicità di Grado 4 fatta eccezione per: o le endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva. o la tossicità ematologica, solo per i pazienti affetti da cHL, nei quali KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0–1 • Se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone • Se la tossicità correlata al trattamento non migliora fino al Grado 0–1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA • Se un qualsiasi evento si verifica una seconda volta con una severità di Grado ≥ 3. Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo). Popolazioni speciali Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e i pazienti più giovani (età < 65 anni). In questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. I dati nei pazienti di età ≥ 65 anni sono troppo limitati per trarre delle conclusioni nella popolazione affetta da cHL (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Melanoma oculare Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA nei pazienti con melanoma oculare (vedere paragrafo 5.1). Performance Status ≥ 2 secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) I pazienti con Performance Status ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione KEYTRUDA deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Valutazione dello stato PD–L1 Quando si valuta lo stato PD–L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia ben validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive. Reazioni avverse immunocorrelate La maggior parte delle reazioni avverse immuno–correlate che si sono verificate durante il trattamento con pembrolizumab è stata reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno–correlate si sono verificate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno–correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente. In caso di sospette reazioni avverse immuno–correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. In base ai dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno–correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno–correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno–correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Polmonite immuno correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite, compresi casi ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1–2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2). Colite immuno correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1–2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale. Epatite immuno correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5–1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1–2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3 seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2). Nefrite immuno correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1–2 mg/kg/die di prednisone seguita da periodo di riduzione graduale) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie immuno–correlate Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusi ipofisite, diabete mellito di tipo I, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo. In casi di endocrinopatie immuno–correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di ipofisite (compresi ipopituitarismo e insufficienza surrenale secondaria) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenale secondaria e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche, e pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipofisite sintomatica fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab può essere presa in considerazione, dopo un periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo I, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e pembrolizumab deve essere sospeso in casi di iperglicemia di Grado 3 fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento; pertanto i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso per ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. Per i pazienti con ipertiroidismo di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorato fino al Grado 2 o inferiore, è possibile prendere in considerazione la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Reazioni avverse cutanee immunocorrelate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immunocorrelate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di pembrolizumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti. Altre reazioni avverse immuno correlate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno–correlate clinicamente significative: uveite, artrite, miosite, pancreatite, sindrome di Guillain–Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica e crisi epilettiche parziali insorte in un paziente con focolai infiammatori nel parenchima cerebrale (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse immuno–correlate, compresi casi severi e ad esito fatale, sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza post–marketing. In base alla severità della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa e devono essere somministrati corticosteroidi. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno–correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno–correlata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nella fase post–marketing, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori di PD–1. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni severe correlate all’infusione, l’infusione deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione lieve o moderata all’infusione possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; una premedicazione con antipiretico e antistaminico può essere presa in considerazione. Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) nel linfoma di Hodgkin classico Casi di GVHD e malattia veno–occlusiva epatica (VOD) sono stati osservati in pazienti sottoposti ad HSCT allogenico dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8). Pazienti esclusi dagli studi clinici I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi al SNC attive, Performance Status ECOG ≥ 2; infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia interstiziale polmonare; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno–correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. Pazienti con infezioni attive che insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie al basale clinicamente significative a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN in assenza di metastasi epatiche) sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e da moderata a severa compromissione epatica sono limitate. Per i soggetti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario, i dati clinici sull’utilizzo di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica. Scheda di Allerta per il Paziente Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la Scheda di Allerta per il Paziente.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco–farmaco. L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab per trattare reazioni avverse immuno–correlate (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno–correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate"). La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in 3.194 pazienti con melanoma avanzato, NSCLC o cHL trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. In questa popolazione di pazienti le reazioni avverse più comuni (> 10 %) in seguito alla somministrazione di pembrolizumab sono state affaticamento (22 %), prurito (15 %), eruzione cutanea (13 %), diarrea (12 %) e nausea (10 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno–correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nell’uso post–marketing di pembrolizumab sono elencate nella Tabella 2. Queste reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune anemia
Non comune neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, eosinofilia
Raro porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune reazione da infusionea
Raro sarcoidosi
Non nota rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Comune ipertiroidismo, ipotiroidismob
Non comune ipofisitec, insufficienza surrenale, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune diminuzione dell’appetito
Non comune diabete mellito di tipo Id, iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Non comune insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune cefalea, capogiro, disgeusia
Non comune epilessia, letargia, neuropatia periferica
Raro sindrome di Guillain–Barré, sindrome miastenica
Patologie dell’occhio
Comune secchezza oculare
Non comune uveitee
Patologie vascolari
Non comune ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune polmonitef, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, nausea
Comune coliteg, vomito, dolore addominaleh, stipsi, bocca secca
Non comune pancreatitei
Raro perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Non comune epatitej
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune eruzione cutaneak, pruritol
Comune reazioni cutanee severem, vitiliginen, secchezza della cute, eritema, eczema
Non comune cheratosi lichenoideo, psoriasi, alopecia, dermatite, dermatite acneiforme, cambiamenti del colore dei capelli, papule
Raro necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema nodoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune artralgia, miositep, dolore muscoloscheletricoq, dolore alle estremità, artriter
Non comune tenosinovites
Patologie renali e urinarie
Non comune nefritet
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento
Comune astenia, edemau, piressia, malattia simil–influenzale, brividi
Esami diagnostici
Comune aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatinina ematica
Non comune aumento dell’amilasi, aumento della bilirubina ematica, ipercalcemia
I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento. a. reazioni da infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine) b. ipotiroidismo (mixedema) c. ipofisite (ipopituitarismo) d. diabete mellito di tipo I (chetoacidosi diabetica) e. uveite (irite e iridociclite) f. polmonite (malattia polmonare interstiziale) g. colite (colite microscopica ed enterocolite) h. dolore addominale (fastidio addominale, dolore nella parte superiore dell’addome e dolore nella parte inferiore dell’addome) i. pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta) j. epatite (epatite autoimmune e danno epatico indotto da medicinale) k. eruzione cutanea (eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo–papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea nella zona genitale) l. prurito (orticaria, orticaria papulare, prurito generalizzato e prurito nella zona genitale) m. reazioni cutanee severe (dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, pemfigoide e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata ed eruzione cutanea maculo–papulare, dermatite psoriasiforme) n. vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra) o. cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus) p. miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumatica e rabdomiolisi) q. dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore alla schiena, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo) r. artrite (gonfiore articolare, poliartrite e versamento articolare) s. tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo) t. nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo interstiziale e insufficienza renale o insufficienza renale acuta con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica) u. edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema palpebrale ed edema delle labbra, edema facciale, edema localizzato ed edema periorbitale) Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati per le seguenti reazioni avverse immuno–correlate sono basati su pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab secondo tre diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Reazioni avverse immunocorrelate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immunocorrelata Centotredici (3,5 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato polmonite, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 in 49 (1,5 %), 27 (0,8 %), 9 (0,3 %) e 4 (0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,1 mesi (range da 2 giorni a 19,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 17,2+ mesi). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (1,5 %). In 68 pazienti la polmonite si è risolta, in 1 caso con sequele. Colite immunocorrelata Cinquantasei (1,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato colite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 12 (0,4 %), 35 (1,1 %) e 2 (<0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 3,5 mesi (range da 7 giorni a 16,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 8,7+ mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 15 pazienti (0,5 %). In 47 pazienti la colite si è risolta. Epatite immunocorrelata Diciannove (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato epatite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 4 (0,1 %), 12 (0,4 %) e 2 (<0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 1,3 mesi (range da 8 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 8 giorni a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,2 %). In 15 pazienti l’epatite si è risolta. Nefrite immunocorrelata Undici (0,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato nefrite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 3 (0,1 %), 6 (0,2 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,9 mesi (range da 12 giorni a 12,8 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 12 giorni a 10,5+ mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1 %). La nefrite si è risolta in 6 pazienti. Endocrinopatie immunocorrelate Diciotto (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipofisite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 6 (0,2 %), 9 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 4,0 mesi (range da 1 giorno a 11,9 mesi). La durata mediana è stata di 4,7 mesi (range da 8+ giorni a 12,7+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1 %). In 7 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 2 casi con sequele. Centoquindici (3,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipertiroidismo, con casi di Grado 2 o 3 in 27 (0,8%) e 4 (0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 21,9 mesi), e la durata mediana è stata di 2,0 mesi (range da 10 giorni a 15,0+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 2 pazienti (0,1 %). In 88 (77 %) pazienti l’ipertiroidismo si è risolto, in 1 caso con sequele. Duecentoottantacinque (8,9 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipotiroidismo con casi di Grado 2 o 3 in 204 (6,4 %) e 4 (0,1 %) pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,5 mesi (range da 1 giorno a 18,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 29,9+ mesi). Un paziente (< 0,1 %) ha interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 67 (24 %) pazienti l’ipotiroidismo si è risolto, in 4 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=241) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 14,1% (tutti i Gradi), 0,4% di Grado 3. Reazioni avverse cutanee immuno–correlate Cinquantatré (1,7 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato reazioni cutanee severe immuno–correlate, inclusi casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 3 (0,1 %) e 45 (1,4 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 2,4 mesi (range da 4 giorni a 21,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range da 3 giorni a 17,8+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 5 pazienti (0,2 %). In 36 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Complicazioni di HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico Dei 23 pazienti affetti da cHL sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti (26%) hanno sviluppato una malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), che è risultata fatale in 1 caso, e 2 pazienti (9%) in seguito a terapia di condizionamento ad intensità ridotta hanno sviluppato una VOD epatica severa che è risultata fatale in 1 caso. I 23 pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno avuto un follow–up mediano post–trapianto di 5,1 mesi (range: 0–26,2 mesi). Immunogenicità Negli studi clinici su pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane, 29 (1,8 %) dei 1.619 pazienti valutabili è risultato positivo ai test per la rilevazione di anticorpi anti–pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti–pembrolizumab. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioniavverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti con pembrolizumab studi sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnalazione PD–L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un potenziale rischio, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, in base al suo meccanismo di azione, possa causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline G4 umane (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab ha il potenziale di essere trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione. Allattamento Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili di scimmie in base a studi di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Farmaci

MSD ITALIA Srl

KEYTRUDA 1FL POLV EV 50MG

PRINCIPIO ATTIVO:

PREZZO INDICATIVO: 2.828,79 €