| ATC: L01XC18 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC |
Presenza Lattosio:
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KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma al III Stadio e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50% in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK. KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK. KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso negli adulti. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1% e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA. KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del HNSCC, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50% e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco. L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab, deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni flaconcino di polvere contiene 50 mg di pembrolizumab. Dopo ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1 (morte cellulare programmata/programmed cell death-1) (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro. Test PD-L1 per i pazienti con NSCLC, carcinoma uroteliale o HNSCC Per i pazienti con NSCLC è raccomandato il test per l’espressione tumorale di PD-L1 mediante un test validato. In pazienti con NSCLC il cui tumore presenta un’elevata espressione di PD-L1, deve essere considerato il rischio di reazioni avverse con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia con pembrolizumab e deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio della terapia di associazione su base individuale (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1). I pazienti con HNSCC o carcinoma uroteliale non precedentemente trattato devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1, confermata mediante un test validato (vedere paragrafo 5.1). Posologia La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. La dose raccomandata di KEYTRUDA, come parte della terapia di associazione, è di 200 mg ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione. Per il trattamento adiuvante del melanoma, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno. Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA
| Reazioni avverse immuno-correlate | Severità | Modifica del trattamento |
| Polmonite | Grado 2 | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2 | Interrompere definitivamente | |
| Colite | Grado 2 o 3 | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Grado 4 o ricorrente di Grado 3 | Interrompere definitivamente | |
| Nefrite | Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN | Interrompere definitivamente | |
| Endocrinopatie | Insufficienza surrenalica, Ipofisite sintomatica, Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi Ipertiroidismo di Grado ≥ 3 | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Per i pazienti con endocrinopatia di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorata fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso ed è controllata con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Diversamente, il trattamento deve essere interrotto. L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento. |
| Epatite. NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella. | Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN | Interrompere definitivamente | |
| In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana | Interrompere definitivamente | |
| Reazioni cutanee | Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Grado 4 o conferma di SJS o TEN | Interrompere definitivamente | |
| Altre reazioni avverse immuno-correlate | In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3) | Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* |
| Miocardite di Grado 3 o 4, Encefalite di Grado 3 o 4, Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
| Grado 4 o ricorrente di Grado 3 | Interrompere definitivamente | |
| Reazioni correlate all’infusione | Grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente |
Avvertenze e precauzioni
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Valutazione dello stato PD-L1 Quando si valuta lo stato PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive. Reazioni avverse immuno-correlate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono manifestate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. Sulla base della gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Polmonite immuno-correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2). Colite immuno-correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale. Epatite immuno-correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2). Nefrite immuno-correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie immuno-correlate Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo. In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite. (Vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenalica e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche e, in caso di insufficienza surrenalica o ipofisite sintomatica, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di iperglicemia di Grado 3, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo e più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato, in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. Per i pazienti con ipertiroidismo di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immunocorrelate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti. Altre reazioni avverse immuno-correlate Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi ed encefalite (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sulla base della severità della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa e devono essere somministrati corticosteroidi. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nella fase successiva all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab In pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8). HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD. Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni severe correlate all’infusione, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione lieve o moderata all’infusione possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico. Precauzioni specifiche per la malattia Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell’inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab. Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi, rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia dopo precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche. Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è in corso di valutazione in uno studio comparativo, e pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più deboli (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio. Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab. Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia). Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di efficacia e sicurezza sono limitati. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la terapia di associazione con pembrolizumab deve essere utilizzata con cautela e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1). Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il profilo di sicurezza dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1). Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto di trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati. Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib). Pazienti esclusi dagli studi clinici I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica, da moderata a severa, sono limitate. Per i soggetti affetti da linfoma di Hodgkin classico, recidivato o refrattario, i dati clinici sull’uso di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio, sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica. Scheda di Allerta per il Paziente Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la Scheda di Allerta per il Paziente.
Interazioni
Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco. L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab, deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”). La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 5.884 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato al III Stadio (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale o HNSCC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane). Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,3 mesi (range: da 1 giorno a 31 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (32%), nausea (20%) e diarrea (20%). La maggior parte delle reazioni avverse, riferite nella monoterapia, era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia, è stata valutata in studi clinici su 1.067 pazienti con NSCLC o HNSCC che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (50%), nausea (50%), stanchezza (37%), stipsi (35%), diarrea (30%), neutropenia (30%), diminuzione dell’appetito (28%) e vomito (25%). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66% per la chemioterapia da sola; nei pazienti con HNSCC sono state dell’85% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84% per la chemioterapia più cetuximab. La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata valutata in uno studio clinico su 429 pazienti con RCC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (54%), ipertensione (45%), stanchezza (38%), ipotiroidismo (35%), diminuzione dell’appetito (30%), eritrodisestesia palmo-plantare (28%), nausea (28%), ALT aumentata (27%), AST aumentata (26%), disfonia (25%), tosse (21%) e stipsi (21%). L’incidenza di reazioni avverse di Grado 3-5 è stata del 76% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 71% per sunitinib da solo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell’uso successivo all’immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrata singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab*
| Monoterapia | Associazione con la chemioterapia | Associazione con axitinib | |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Comune | infezione polmonare | infezione polmonare | infezione polmonare |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Molto comune | anemia | anemia, neutropenia, trombocitopenia | |
| Comune | trombocitopenia, linfopenia | neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia | anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia |
| Non comune | neutropenia, leucopenia, eosinofilia | linfopenia, eosinofilia | |
| Raro | porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa, linfoistiocitosi emofagocitica | eosinofilia | |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Comune | reazione correlata a infusionea | reazione correlata a infusionea | reazione correlata a infusionea |
| Non comune | sarcoidosi | ||
| Non nota | rigetto del trapianto di organo solido | ||
| Patologie endocrine | |||
| Molto comune | ipotiroidismob | ipertiroidismo, ipotiroidismob | |
| Comune | ipertiroidismo | ipotiroidismo, ipertiroidismo | ipofisited, tiroiditee, insufficienza surrenalicac |
| Non comune | insufficienza surrenalicac, ipofisited, tiroiditee | ipofisited, tiroiditee, insufficienza surrenalicac | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Molto comune | diminuzione dell’appetito | ipokaliemia, diminuzione dell’appetito | diminuzione dell’appetito |
| Comune | iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia | iponatriemia, ipocalcemia | ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia |
| Non comune | diabete mellito di tipo 1f | diabete mellito di tipo 1 | diabete mellito di tipo 1f |
| Disturbi psichiatrici | |||
| Comune | insonnia | insonnia | insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Molto comune | cefalea | capogiro, cefalea, neuropatia periferica, disgeusia | cefalea, disgeusia |
| Comune | capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia | letargia | capogiro, letargia, neuropatia periferica |
| Non comune | epilessia | epilessia | sindrome miastenicah |
| Raro | sindrome di Guillain-Barrég, sindrome miastenicah, meningite (asettica)i, encefalite | ||
| Patologie dell’occhio | |||
| Comune | occhio secco | occhio secco | occhio secco |
| Non comune | uveitej | uveitej | |
| Raro | sindrome di Vogt-KoyanagiHarada | ||
| Patologie cardiache | |||
| Comune | aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale) | aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale) | aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale) |
| Non comune | versamento pericardico, pericardite | versamento pericardico | miocarditek |
| Raro | miocarditek | miocarditek, pericardite | |
| Patologie vascolari | |||
| Molto comune | ipertensione | ||
| Comune | ipertensione | ipertensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Molto comune | dispnea, tosse | dispnea, tosse | dispnea, tosse, disfonia |
| Comune | polmonitel | polmonitel | polmonitel |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Molto comune | diarrea, dolore addominalem, nausea, vomito, stipsi | diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominalem | diarrea, dolore addominalem, nausea, vomito, stipsi |
| Comune | coliten, bocca secca | coliten, bocca secca | coliten, bocca secca |
| Non comune | pancreatiteo | pancreatiteo | pancreatiteo |
| Raro | perforazione dell’intestino tenue | ||
| Patologie epatobiliari | |||
| Comune | epatitep | ||
| Non comune | epatitep | epatitep | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Molto comune | eruzione cutaneaq, pruritor | eruzione cutaneaq, alopecia, pruritor | eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneaq, pruritor |
| Comune | reazioni cutanee severes, eritema, cute secca, vitiliginet, eczema, alopecia, dermatite acneiforme | reazioni cutanee severes, eritema, cute secca | reazioni cutanee severes, dermatite acneiforme, dermatite, cute secca, alopecia, eczema, eritema |
| Non comune | cheratosi lichenoideu, psoriasi, dermatite, papula, cambiamento del colore dei capelli | psoriasi, dermatite acneiforme, dermatite, vitiliginet, eczema | cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula, psoriasi, vitiliginet |
| Raro | necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso | cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Molto comune | dolore muscoloscheletricov, artralgia | dolore muscoloscheletricov, artralgia | dolore muscoloscheletricov, artralgia, dolore a un arto |
| Comune | dolore a un arto, miositew, artritex | miositew, dolore a un arto, artritex | miositew, artritex, tenosinovitey |
| Non comune | tenosinovitey | tenosinovitey | |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Comune | nefritez, danno renale acuto | danno renale acuto, nefritez | |
| Non comune | nefritez | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune | stanchezza, astenia, edemaaa, piressia | stanchezza, astenia, piressia, edemaaa | stanchezza, astenia, piressia |
| Comune | malattia simil-influenzale, brividi | brividi, malattia simil-influenzale | edemaaa, malattia simil-influenzale, brividi |
| Esami diagnostici | |||
| Molto comune | creatinina ematica aumentata | alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata | |
| Comune | aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata | ipercalcemia, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata | fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata |
| Non comune | amilasi aumentata | bilirubina ematica aumentata, amilasi aumentata | amilasi aumentata |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.Allattamento Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.