| ATC: L01XE17 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Inlyta è indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
I dati in vitro indicano che axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e in quantità inferiori da CYP1A2, CYP2C19 e uridin-difosfo-glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1. Inibitori del CYP3A4/5 Ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, ha determinato un incremento dell’area sotto la curva (AUC) media di 2 volte e della Cmax di 1,5 volte di una singola dose orale da 5 mg di axitinib nei volontari sani. La cosomministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un inibitore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2). Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19 Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono due vie minori (< 10%) di metabolizzazione di axitinib. L’effetto di potenti inibitori di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di axitinib non è stato studiato. Deve essere prestata cautela a causa del rischio di incrementi delle concentrazioni plasmatiche di axitinib nei pazienti che assumono medicinali che sono potenti inibitori di questi isoenzimi. Induttori del CYP3A4/5 La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni, ha ridotto del 79% l’AUC media e del 71% la Cmax di una dose singola di 5 mg di axitinib nei volontari sani. La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 (per es. rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ed iperico (Hypericum perforatum) [erba di San Giovanni]) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro sull’inibizione e l’induzione del CYP e UGT Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib non inibisce il CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o l’UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2. Pertanto, la cosomministrazione di axitinib e substrati del CYP1A2 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (per es. teofillina). Studi in vitro hanno anche evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP2C8.Tuttavia, la co-somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel in pazienti affetti da cancro avanzato, il che suggerisce l’assenza di inibizione del CYP2C8 da un punto di vista clinico. Inoltre, studi in vitro sugli epatociti umani hanno anche evidenziato che axitinib non è un induttore del CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, in caso di co-somministrazione di axitinib con substrati del CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo, non sono attese riduzioni della concentrazione plasmatica. Studi in vitro con glicoproteina P Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, in caso di cosomministrazione di axitinib non sono attesi aumenti della concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Inlyta 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di axitinib. Inlyta 3 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di axitinib. Inlyta 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di axitinib. Inlyta 7 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 7 mg di axitinib. Eccipienti con effetti noti: Inlyta 1 mg compressa rivestita con film Ogni compressa rivestita con film contiene 33,6 mg di lattosio monoidrato. Inlyta 3 mg compressa rivestita con film Ogni compressa rivestita con film contiene 35,3 mg di lattosio monoidrato. Inlyta 5 mg compressa rivestita con film Ogni compressa rivestita con film contiene 58,8 mg di lattosio monoidrato. Inlyta 7 mg compressa rivestita con film Ogni compressa rivestita con film contiene 82,3 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ad axitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La terapia con Inlyta deve essere iniziata e seguita da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Posologia La dose raccomandata di axitinib è di 5 mg due volte al giorno. Il trattamento deve proseguire finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con aggiustamenti della dose. Se il paziente vomita o salta una dose, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. La successiva dose prescritta deve essere assunta all’orario abituale. Aggiustamenti della dose Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. Nei pazienti che tollerano la dose iniziale di axitinib di 5 mg due volte al giorno senza la comparsa di reazioni avverse di Grado superiore a 2 (vale a dire, senza reazioni avverse gravi in base ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi [CTCAE] versione 3.0) per due settimane consecutive, è possibile aumentare la dose a 7 mg due volte al giorno a meno che la pressione arteriosa del paziente sia > 150/90 mmHg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. Successivamente, in base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di axitinib di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino ad un massimo di 10 mg due volte al giorno. In caso di insorgenza di alcune reazioni avverse potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento e/o ridurre la dose di axitinib (vedere paragrafo 4.4). In caso di riduzione, la dose di axitinib può essere ridotta a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti di dose in base ad età, appartenenza etnica, genere, o peso corporeo del paziente. Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4/5 La co-somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5. Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono inibitori potenti del CYP3A4/5, se è necessario co-somministrare un inibitore potente del CYP3A4/5, si raccomanda di ridurre la dose di axitinib di circa la metà (ad es. è possibile ridurre la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe richiedere la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib (vedere paragrafo 4.4). Se si sospende la co-somministrazione dell’inibitore potente, deve essere considerata la somministrazione della stessa dose di axitinib assunta prima di iniziare la terapia con l’inibitore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5 La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di induzione del CYP3A4/5. Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono potenti induttori di CYP3A4/5, se è necessaria la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4/5, si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di axitinib. È stato osservato che l’induzione massima con dosi elevate di induttori potenti del CYP3A4/5 si verificano entro una settimana dall’inizio del trattamento con l’induttore. Se si aumenta la dose di axitinib, il paziente deve essere attentamente monitorato in caso di tossicità. La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe richiedere la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib e/o la riduzione della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.4). Se si sospende la co-somministrazione dell’induttore potente, la dose di axitinib deve essere immediatamente ripristinata alla dose assunta prima di iniziare la terapia con il medicinale induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati sul trattamento con axitinib in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non sono disponibili. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando axitinib è somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve (stadio Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose in caso di somministrazione di axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (Stadio Child-Pugh B) (es. riduzione della dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). L’impiego di axitinib non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (stadio Child-Pugh C), pertanto axitinib non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Inlyta nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Axitinib è per uso orale. Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno a distanza di circa 12 ore con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua.
Avvertenze e precauzioni
Alcuni eventi specifici relativi alla sicurezza devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib, come indicato di seguito.Eventi di insufficienza cardiaca In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono stati riportati eventi di insufficienza cardiaca (inclusi insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra) (vedere paragrafo 4.8). I segni o i sintomi dell’insufficienza cardiaca devono essere monitorati periodicamente durante tutto il trattamento con axitinib. La gestione degli eventi di insufficienza cardiaca può richiedere l’interruzione temporanea o la sospensione permanente e/o la riduzione del dosaggio della terapia con axitinib. Ipertensione In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, l’ipertensione è stata segnalata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato, il tempo mediano di insorgenza dell’ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o diastolica > 100 mmHg) è stato entro il primo mese di trattamento con axitinib e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con axitinib. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di ipertensione e trattati se necessario con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente, nonostante l’impiego di medicinali antipertensivi, la dose di axitinib deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano grave ipertensione, è necessario sospendere temporaneamente axitinib e ricominciare il trattamento ad una dose inferiore una volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si interrompe il trattamento con axitinib, i pazienti che assumono medicinali antipertensivi devono essere monitorati per il verificarsi di ipotensione (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente e di sintomi riconducibili alla sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversibile encephalopathy syndrome - PRES) (vedere di seguito), si deve considerare di sottoporre il paziente ad una procedura diagnostica di risonanza magnetica (MRI) cerebrale. Disfunzione tiroidea In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono stati segnalati eventi di ipotiroidismo e, in misura minore, di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per mantenere uno stato eutiroideo. Eventi arteriosi embolici e trombotici Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi arteriosi embolici e trombotici (tra i quali attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare e occlusione dell’arteria retinica) (vedere paragrafo 4.8). Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento arterioso embolico e trombotico nei 12 mesi precedenti l’inizio dello studio. Eventi venosi embolici e trombotici Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi venosi embolici e trombotici (tra cui embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione/trombosi della vena retinica) (vedere paragrafo 4.8). Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento venoso embolico e trombotico nei 6 mesi precedenti l’inizio dello studio. Aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito Durante il trattamento con axitinib, si possono verificare aumenti nei livelli di emoglobina o dell’ematocrito, che riflettono l’aumento della massa dei globuli rossi (vedere paragrafo 4.8, policitemia). L’aumento della massa dei globuli rossi può determinare un aumento del rischio di eventi embolici e trombotici. I livelli di emoglobina o l’ematocrito devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Se i livelli di emoglobina o l’ematocrito aumentano al di sopra dei valori normali, i pazienti devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per riportare i livelli di emoglobina o ematocrito a valori accettabili. Emorragia Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Axitinib non è stato studiato in pazienti con evidenza di metastasi cerebrali non trattate o recente sanguinamento gastrointestinale attivo, pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti. Qualora si verifichi un’emorragia che richieda intervento medico, sospendere temporaneamente la somministrazione di axitinib. Sono stati riportati casi di rottura di aneurismi (compresi aneurismi preesistenti), alcuni con esito fatale. Prima di iniziare la terapia con axitinib in pazienti con aneurismi preesistenti, questo rischio deve essere attentamente considerato. Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere paragrafo 4.8). È necessario sottoporre i pazienti al monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione gastrointestinale e di fistole durante il trattamento con axitinib. Complicanze nella guarigione delle ferite Non sono stati condotti formali studi clinici sull’effetto di axitinib nella guarigione delle ferite. Il trattamento con axitinib deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con axitinib dopo l’intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di PRES (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico che si può manifestare con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente anche ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES deve essere confermata da risonanza magnetica. Nei pazienti che presentano segni e sintomi di PRES, si deve sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con axitinib. Non è noto se la ripresa della terapia con axitinib in pazienti che hanno manifestato PRES sia sicura. Proteinuria Negli studi clinici con axitinib, è stata segnalata proteinuria, anche con gravità di Grado 3 e 4 (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Nei pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, si deve ridurre la dose o sospendere temporaneamente il trattamento con axitinib (vedere paragrafo 4.2). La terapia con axitinib deve essere sospesa se il paziente sviluppa la sindrome nefrosica. Reazioni avverse a livello epatico In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono state segnalate reazioni avverse a livello epatico. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza a livello epatico sono state aumenti dell’alanino amino-transferasi (ALT), aumenti dell’aspartato amino-transferasi (AST) e bilirubinemia (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT (> 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) e di bilirubina (> 2 volte ULN). In uno studio clinico dose-finding, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT (12 volte ULN) e bilirubina (2,3 volte ULN), considerati come epatotossicità correlata al farmaco, in 1 paziente che assumeva axitinib ad una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno (4 volte la dose iniziale raccomandata). I test di funzionalità epatica devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con axitinib. Compromissione epatica Negli studi clinici con axitinib, l’esposizione sistemica ad axitinib è stata di circa due volte superiore nei soggetti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. Si raccomanda la riduzione della dose in caso di somministrazione di axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) (vedere paragrafo 4.2). L’impiego di axitinib non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (stadio ChildPugh C), pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato. Anziani (≥ 65 anni) ed appartenenza etnica In uno studio clinico controllato in cui è stato somministratoaxitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, il 34% dei pazienti trattati con axitinib aveva ≥ 65 anni di età. La maggior parte dei pazienti era bianca (77%) o asiatica (21%). Benché non si possa escludere una maggiore sensibilità a sviluppare reazioni avverse da parte di alcuni pazienti anziani e asiatici, complessivamente non sono state osservate differenze rilevanti nella sicurezza ed efficacia di axitinib tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti non anziani né tra i pazienti di etnia caucasica e i pazienti di diversa appartenenza etnica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base ad età o appartenenza etnica dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
I dati in vitro indicano che axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e in quantità inferiori da CYP1A2, CYP2C19 e uridin-difosfo-glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1. Inibitori del CYP3A4/5 Ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, ha determinato un incremento dell’area sotto la curva (AUC) media di 2 volte e della Cmax di 1,5 volte di una singola dose orale da 5 mg di axitinib nei volontari sani. La cosomministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un inibitore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2). Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19 Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono due vie minori (< 10%) di metabolizzazione di axitinib. L’effetto di potenti inibitori di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di axitinib non è stato studiato. Deve essere prestata cautela a causa del rischio di incrementi delle concentrazioni plasmatiche di axitinib nei pazienti che assumono medicinali che sono potenti inibitori di questi isoenzimi. Induttori del CYP3A4/5 La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni, ha ridotto del 79% l’AUC media e del 71% la Cmax di una dose singola di 5 mg di axitinib nei volontari sani. La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 (per es. rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ed iperico (Hypericum perforatum) [erba di San Giovanni]) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro sull’inibizione e l’induzione del CYP e UGT Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib non inibisce il CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o l’UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2. Pertanto, la cosomministrazione di axitinib e substrati del CYP1A2 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (per es. teofillina). Studi in vitro hanno anche evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP2C8.Tuttavia, la co-somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel in pazienti affetti da cancro avanzato, il che suggerisce l’assenza di inibizione del CYP2C8 da un punto di vista clinico. Inoltre, studi in vitro sugli epatociti umani hanno anche evidenziato che axitinib non è un induttore del CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, in caso di co-somministrazione di axitinib con substrati del CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo, non sono attese riduzioni della concentrazione plasmatica. Studi in vitro con glicoproteina P Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, in caso di cosomministrazione di axitinib non sono attesi aumenti della concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza I seguenti rischi, nonché le azioni da intraprendere, sono descritti più dettagliatamente nel paragrafo 4.4: eventi di insufficienza cardiaca, ipertensione, disfunzione tiroidea, eventi tromboembolici arteriosi, eventi tromboembolici venosi, aumento dei livelli di emoglobina o dell’ematocrito, emorragia, perforazione gastrointestinale e formazione di fistola, complicanze nella guarigione delle ferite, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), proteinuria e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) osservate durante il trattamento con axitinib sono state diarrea, ipertensione, affaticamento, riduzione dell’appetito, nausea, riduzione di peso, disfonia, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede), emorragia, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono illustrate le reazioni avverse segnalate in una serie di dati aggregati di 672 pazienti che hanno assunto axitinib in studi clinici per il trattamento di pazienti affetti da RCC (vedere paragrafo 5.1). Sono inoltre incluse reazioni avverse post-marketing identificate in studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Il database di sicurezza attualmente disponibile per axitinib è troppo limitato per individuare le reazioni avverse rare e molto rare. Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati aggregati degli studi clinici. All’interno di ciascuna classe (sistemi ed organi), le reazioni avverse con la stessa frequenza sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Reazioni avverse segnalate in studi clinici in pazienti affetti da RCC che assumevano axitinib (N = 672)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse a | Tutti i gradib % | Grado 3b % | Grado 4b % |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| Trombocitopenia | 1,6 | 0,1 | 0 | ||
| Policitemiac | 1,5 | 0,1 | 0 | ||
| Non comune | Neutropenia | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Leucopenia | 0,4 | 0 | 0 | ||
| Patologie endocrine | Molto comune | Ipotiroidismoc | 24,6 | 0,3 | 0 |
| Comune | Ipertiroidismoc | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Riduzione dell’appetito | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| Comune | Disidratazione | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| Iperkaliemia | 2,7 | 1,2 | 0,1 | ||
| Ipercalcemia | 2,2 | 0,1 | 0,3 | ||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea | 16,2 | 0,7 | 0 |
| Disgeusia | 11,5 | 0 | 0 | ||
| Comune | Capogiri | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| Non comune | Sindrome di encefalopatia posteriore reversibilee | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Acufeni | 3,1 | 0 | 0 |
| Patologie cardiache | Comune | Eventi di insufficienza cardiacac,d,f | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensioneg | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| Emorragiac,d,h | 25,7 | 3,0 | 1,0 | ||
| Comune | Eventi embolici e trombotici venosic,d,i | 2,8 | 0,9 | 1,2 | |
| Eventi embolici e trombotici arteriosic,d,j | 2,8 | 1,2 | 1,3 | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnead | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| Tosse | 20,4 | 0,6 | 0 | ||
| Disfonia | 32,7 | 0 | 0,1 | ||
| Comune | Dolore orofaringeo | 7,4 | 0 | 0 | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| Vomito | 23,7 | 2,7 | 0,1 | ||
| Nausea | 33,0 | 2,2 | 0,1 | ||
| Dolore addominale | 14,7 | 2,5 | 0,3 | ||
| Stipsi | 20,2 | 1,0 | 0 | ||
| Stomatite | 15,5 | 1,8 | 0 | ||
| Dispepsia | 11,2 | 0,1 | 0 | ||
| Comune | Dolore addominale superiore | 9,4 | 0,9 | 0 | |
| Flatulenza | 4,5 | 0 | 0 | ||
| Emorroidi | 3,3 | 0 | 0 | ||
| Glossodinia | 2,8 | 0 | 0 | ||
| Perforazione gastrointestinale e fistolac,k | 1,9 | 0,9 | 0,3 | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eritrodisestesia palmoplantare (sindrome manopiede) | 32,1 | 7,6 | 0 |
| Rash | 14,3 | 0,1 | 0 | ||
| Secchezza della cute | 10,1 | 0,1 | 0 | ||
| Comune | Prurito | 6,0 | 0 | 0 | |
| Eritema | 3,7 | 0 | 0 | ||
| Alopecia | 5,7 | 0 | 0 | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| Dolore alle estremità | 14,1 | 1,0 | 0,3 | ||
| Comune | Mialgia | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Proteinurial | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| Comune | Insufficienza renalem | 1,6 | 0,9 | 0,1 | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| Asteniad | 13,8 | 2,8 | 0,3 | ||
| Infiammazione della mucosa | 13,7 | 1,0 | 0 | ||
| Esami diagnostici | Molto comune | Riduzione di peso | 32,7 | 4,9 | 0 |
| Comune | Aumento della lipasi | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
| Aumento dell’alanino amino-transferasi | 6,5 | 1,2 | 0 | ||
| Aumento dell’amilasi | 3,4 | 0,6 | 0,4 | ||
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 6,1 | 1,0 | 0 | ||
| Aumento della fosfatasi alcalina | 4,8 | 0,3 | 0 | ||
| Aumento della creatinina | 5,7 | 0,4 | 0 | ||
| Aumento dell’ormone stimolante la tiroide | 7,9 | 0 | 0 |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di axitinib in donne in gravidanza. In base alle proprietà farmacologiche di axitinib, se somministrato a donne in gravidanza potrebbe causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). Axitinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con questo medicinale. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 1 settimana dopo il trattamento. Allattamento Non è noto se axitinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Axitinib non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità I dati preclinici suggeriscono che axitinib può compromettere potenzialmente la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.